Verbindungsforschung
Retatrutide: Forschungsüberblick
Retatrutid (LY3437943) ist ein einzelnes Peptid, das darauf ausgelegt ist, als Agonist an drei Hormonrezeptoren zu wirken: dem GIP-Rezeptor, dem GLP-1-Rezeptor und dem Glukagon-Rezeptor. Es wurde in zellbasierten Assays, in Mausmodellen der Adipositas und in klinischen Studien untersucht, in denen Körpergewicht, glykämische Parameter und Leberfett erfasst wurden.1–6
Wirkmechanismus im Überblick
- GIP-RezeptorInkretinrezeptor. Es wurde berichtet, dass die Aktivität von Retatrutid in vitro an diesem Rezeptor am größten war.1
- GLP-1-RezeptorInkretinrezeptor. Die In-vitro-Aktivität war weitgehend mit der Aktivität am Glukagon-Rezeptor vergleichbar. Bei Mäusen wurde sie mit einer verringerten Nahrungsaufnahme in Verbindung gebracht.1
- Glukagon-RezeptorIn Studien an Mäusen wurde dieser Teil des Profils mit einem erhöhten Energieverbrauch in Verbindung gebracht.1
In Studien an Mäusen wurde die Glukagon-Rezeptor-Komponente mit dem Energieverbrauch und die Inkretin-Komponenten mit einer verringerten Nahrungsaufnahme in Verbindung gebracht. Wie stark die einzelnen Rezeptoren beim Menschen jeweils beitragen, wird noch untersucht.1
Was es ist
Retatrutid, Entwicklungscode LY3437943, ist ein einzelnes Peptid, das darauf ausgelegt ist, drei Hormonrezeptoren zu aktivieren: den Rezeptor für das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP), den Rezeptor für das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und den Glukagon-Rezeptor. Seine Entdeckung und erste Charakterisierung wurden 2022 veröffentlicht. Sponsor der klinischen Entwicklung ist Eli Lilly and Company. Eine Publikation aus dem Jahr 2026 beschreibt die Substanz als in klinischer Entwicklung für Typ-2-Diabetes, Adipositas und damit verbundene Komplikationen.1–3, 6
Wie es wirkt
Retatrutid vereint in einem Molekül die Aktivität an den beiden Inkretinrezeptoren GIP und GLP-1 mit einer Aktivität am Glukagon-Rezeptor. Das meiste Wissen darüber, welchen Beitrag die einzelnen Rezeptoren leisten, stammt aus In-vitro-Untersuchungen und Arbeiten an Nagetieren.1
Rezeptorprofil in vitro
In zellbasierten Assays aktivierte LY3437943 den Glukagon- und den GLP-1-Rezeptor in weitgehend vergleichbarem Maß. Die Aktivität am GIP-Rezeptor wurde als höher beschrieben als an jedem der beiden anderen Rezeptoren.1
Befunde in Tiermodellen
Bei adipösen Mäusen wurden eine Abnahme des Körpergewichts und Veränderungen der glykämischen Kontrolle berichtet. Die Autoren brachten die Glukagon-Rezeptor-Komponente mit einem erhöhten Energieverbrauch in Verbindung, zusätzlich zu der verringerten Nahrungsaufnahme, die mit der Aktivität an den GIP- und GLP-1-Rezeptoren assoziiert ist. Der relative Beitrag der einzelnen Rezeptoren wird noch untersucht.1
Forschungsstand
Retatrutid wurde in von Eli Lilly and Company gesponserten klinischen Studien der Phasen 1, 2 und 3 evaluiert. Es handelt sich um eine Prüfsubstanz.1–3, 5, 6
Frühe klinische Studien
Eine Phase-1-Studie, über die in der Entdeckungsarbeit von 2022 berichtet wurde, untersuchte Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik. Eine Phase-1b-Studie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes untersuchte Sicherheit und Verträglichkeit als primäre Endpunkte, mit pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Messgrößen als sekundären Endpunkten.1, 2
Phase-2-Studien
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie bei Erwachsenen mit Adipositas oder mit Übergewicht und mindestens einer gewichtsassoziierten Erkrankung untersuchte die Veränderung des Körpergewichts als primären Endpunkt. Eine Phase-2a-Substudie dieser Studie bei Teilnehmenden mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD) untersuchte die Veränderung des Leberfetts als primären Endpunkt. Außerdem wurde untersucht, wie Veränderungen des Leberfetts mit dem Körpergewicht, dem Bauchfett sowie mit Markern der Insulinsensitivität und des Lipidstoffwechsels zusammenhingen.3, 4
Phase-3-Programm
Ergebnisse der Phase-3-Studie TRIUMPH-1 bei Erwachsenen mit Adipositas ohne Diabetes wurden 2026 veröffentlicht. Untersucht wurden die Veränderung des Körpergewichts sowie in Subgruppen Knieschmerzen bei Kniearthrose und der Apnoe-Hypopnoe-Index bei obstruktiver Schlafapnoe. Die Phase-3-Studie TRANSCEND-T2D-1 bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes untersuchte die Veränderung des HbA1c als primären Endpunkt.5, 6
Veröffentlichte Forschung im Überblick
- In vitro
Aktivität am GIP-, GLP-1- und Glukagon-Rezeptor in zellbasierten Assays
- Tiermodell
Körpergewicht, Nahrungsaufnahme, Energieverbrauch und glykämische Kontrolle bei adipösen Mäusen
- Klinische Studie
Phase 1b: Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik bei Menschen mit Typ-2-Diabetes
- Klinische Studie
Phase 2: Veränderung des Körpergewichts bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht
- Klinische Studie
Phase-2a-Substudie: Leberfett bei metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung
- Klinische Studie
Phase 3 TRIUMPH-1: Körpergewicht, mit Subgruppen zu Kniearthrose und Schlafapnoe
Forschungsstand: Retatrutid (LY3437943) ist eine Prüfsubstanz, die in einer Phase-3-Publikation aus dem Jahr 2026 als in klinischer Entwicklung befindlich beschrieben wird; die Studien werden von Eli Lilly and Company gesponsert.5, 6
Technische Daten
- Molekülmasse
- 4731 Da
- CAS-Nummer
- 2381089-83-2
Quellen
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism (2022). doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013
- Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet (2022). doi:10.1016/S0140-6736(22)02033-5
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine (2023). doi:10.1056/NEJMoa2301972
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine (2024). doi:10.1038/s41591-024-03018-2
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al.; TRIUMPH-1 Investigators. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine (2026). doi:10.1056/NEJMoa2604169
- Bajaj HS, Welch M, Shah P, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet (2026). doi:10.1016/S0140-6736(26)00967-0
Literaturzusammenfassung erstellt am 15. Oktober 2026.