Mazdutid-Forschung: Dualer GLP-1- und Glukagonrezeptor-Agonismus erklärt — mögliche Vorteile

Mazdutid, auch IBI362 oder LY3305677 genannt, ist ein peptidbasiertes Arzneimittel, das auf zwei wichtige Hormonrezeptoren des Stoffwechsels wirkt.

Es gehört zu den dualen Rezeptoragonisten. Das bedeutet, dass es gleichzeitig zwei unterschiedliche biologische Signalwege aktiviert.

Mazdutid wirkt auf:

• GLP-1-Rezeptoren: Sie sind an Appetitkontrolle, Insulinausschüttung und Blutzuckerregulation beteiligt.
• Glukagonrezeptoren: Sie beeinflussen den Energiestoffwechsel, die Glukoseproduktion und die Verwertung gespeicherter Nährstoffe.

Die Kombination ist für die Forschung interessant, weil sie über die alleinige GLP-1-Aktivierung hinausgehende metabolische Wirkungen ermöglichen könnte.

Klinische Studien zeigten bereits deutliche Effekte auf Körpergewicht und Blutzucker. Mögliche Auswirkungen auf Leber, Fettstoffwechsel und kardiovaskuläre Risikofaktoren werden weiter untersucht.

Um Mazdutid zu verstehen, sollte man die beiden Hormone kennen, deren Wirkungen es nachahmt.

1. GLP-1: Appetit und Blutzuckerregulation

GLP-1 steht für Glucagon-like Peptide-1. Dieses natürlich vorkommende Hormon wird nach dem Essen im Darm freigesetzt.

Es beeinflusst Nahrungsaufnahme und Blutzucker auf verschiedene Weise:

• Verringerung des Appetits: Wirkung auf Hunger- und Sättigungssignale.
• Unterstützung der Insulinfreisetzung: Förderung der Ausschüttung bei erhöhtem Blutzucker.
• Verzögerte Magenentleerung: Nahrung gelangt langsamer vom Magen in den Darm.
• Verringerung der Glukagonfreisetzung: Einschränkung unnötiger Glukoseproduktion bei erhöhten Blutzuckerwerten.

Diese Mechanismen erklären die Bedeutung von GLP-1-basierten Medikamenten bei Diabetes und Adipositas.

2. Glukagon: Energie und Stoffwechselregulation

Glukagon ist ein natürliches Hormon, das hauptsächlich von den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse produziert wird.

Seine bekannteste Funktion besteht darin, besonders im Fastenzustand den Blutzucker aufrechtzuerhalten.

Es beeinflusst außerdem:

• Die Glukoseproduktion in der Leber.
• Den Fettstoffwechsel.
• Den Aminosäurestoffwechsel.
• Die Energiebilanz.

Experimentelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine Aktivierung des Glukagonrezeptors unter bestimmten Umständen den Energieverbrauch erhöhen könnte.

Deshalb werden Wirkstoffe erforscht, die GLP-1- und Glukagonwirkungen miteinander kombinieren.

Allerdings kann Glukagon die Glukoseproduktion auch steigern. Die gemeinsame Aktivierung mit GLP-1 soll diese möglicherweise gegensätzlichen Effekte ausgleichen.

3. Warum beide Rezeptoren kombinieren?

Die Grundidee hinter Mazdutid ist relativ einfach.

GLP-1-Signale können die Nahrungsaufnahme verringern und die Blutzuckerkontrolle verbessern. Glukagonsignale könnten zusätzliche Auswirkungen auf den Stoffwechsel haben.

Kombinierte Stoffwechselwirkung: untersucht für Gewichtsreduktion, Blutzuckerkontrolle und kardiometabolische Parameter.

Die Gegenüberstellung ist konzeptionell und beweist nicht den unabhängigen Beitrag der einzelnen Rezeptoren zu klinischen Ergebnissen.

Mehrere klinische Studien untersuchten Mazdutid bei Menschen mit Übergewicht, Adipositas und Typ-2-Diabetes.

Einige Befunde sind durch große randomisierte Studien belegt; andere sind noch vorläufig.

Die Gewichtsreduktion gehört zu den am besten untersuchten Mazdutid-Wirkungen.

Durch GLP-1-Rezeptoraktivierung kann Mazdutid Appetitsignale beeinflussen und helfen, weniger Nahrung aufzunehmen.

Forscher prüfen, ob die zusätzliche Glukagonrezeptoraktivierung weitere metabolische Effekte bewirkt.

Was zeigen klinische Studien?

Die 2025 im New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase-3-Studie GLORY-1 untersuchte 610 chinesische Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas.

Nach 48 Wochen ergaben sich folgende durchschnittliche Gewichtsveränderungen:

In der 2026 in JAMA veröffentlichten Phase-3-Studie GLORY-2 wurde eine höhere Dosis bei Erwachsenen mit Adipositas geprüft.

Nach 60 Wochen betrug die durchschnittliche Gewichtsabnahme mit Mazdutid 16,65 %, gegenüber 1,50 % unter Placebo.

Diese Befunde zeigen eine deutliche Gewichtsabnahme unter kontrollierten Studienbedingungen. Siehe GLORY-1 und GLORY-2.

Es handelte sich um ärztlich betreute Studien mit festgelegten Protokollen, nicht um Untersuchungen unabhängig beschaffter Forschungsprodukte.

Mazdutid wurde auch hinsichtlich seiner Wirkung auf den Blutzucker untersucht, insbesondere bei Typ-2-Diabetes.

Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors unterstützt die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse, wenn der Blutzucker erhöht ist.

Dadurch kann sich die Glukosekontrolle verbessern, ohne bei normalen Werten eine übermäßige Insulinausschüttung auszulösen.

Was zeigen die Forschungsergebnisse?

Die in Nature veröffentlichte Phase-3-Studie DREAMS-1 umfasste 320 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes.

Nach 24 Wochen wurden folgende Veränderungen des HbA1c-Wertes gemessen, der den durchschnittlichen Blutzucker der letzten etwa drei Monate widerspiegelt:

Die Mazdutid-Gruppen verloren im Durchschnitt außerdem mehr Gewicht als die Placebogruppe.

Die Ergebnisse deuten auf eine gleichzeitige Verbesserung von Blutzucker und Körpergewicht hin.

Dies ist bedeutsam, da Adipositas und Typ-2-Diabetes häufig gemeinsam auftreten. Siehe DREAMS-1.

Ein weiterer Forschungsbereich betrifft die Ansammlung von Fett in der Leber.

Übermäßiges Leberfett hängt mit Stoffwechselstörungen zusammen und kann zur metabolisch dysfunktionsassoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) beitragen.

In der Leber befinden sich viele Glukagonrezeptoren, weshalb dieses Organ für die Erforschung dualer Agonisten besonders wichtig ist.

Was haben die Forschenden entdeckt?

Eine explorative GLORY-1-Auswertung bestimmte den Leberfettgehalt mittels Magnetresonanztomografie.

Unter Teilnehmenden mit mindestens 10 % Leberfett zu Studienbeginn zeigte die Gruppe mit 6 mg Mazdutid nach 48 Wochen eine relative Verringerung des Leberfetts um etwa 80,2 %.

Dies beschreibt eine relative prozentuale Änderung und keine Abnahme um 80 Prozentpunkte.

Die Befunde weisen auf mögliche bedeutsame Effekte bei der Leberfettansammlung hin. Siehe explorative GLORY-1-Auswertung.

Die Untersuchung war jedoch explorativ. Ob Mazdutid Entzündungen, Fibrose oder langfristige Lebererkrankungen direkt verbessert, muss weiter untersucht werden.

Die zusätzliche Glukagonrezeptoraktivität unterscheidet Mazdutid von Medikamenten, die nur GLP-1-Rezeptoren aktivieren.

Forschende vermuten, dass Glukagonsignale die Nutzung von Energie und gespeicherten Nährstoffen verändern können.

Zu möglichen Mechanismen gehören:

• Veränderungen im Fettstoffwechsel der Leber.
• Verstärkte Mobilisierung bestimmter Energieträger.
• Veränderungen des Energieverbrauchs.
• Veränderungen metabolischer Signalwege.

Einige Tierstudien und Experimente mit verwandten dualen Agonisten unterstützen diese Hypothesen.

Es ist jedoch nicht belegt, dass Mazdutid den Ruheenergieverbrauch beim Menschen unabhängig erhöht, oder dass ein schnellerer Stoffwechsel die Gewichtsabnahme erklärt.

Die klinisch belegte Gewichtsreduktion ist kein Beweis für eine unmittelbare „Fettverbrennung“ durch den Wirkstoff.

Untersucht wurden auch Marker der Herz-Kreislauf- und Stoffwechselgesundheit:

• Taillenumfang.
• Blutdruck.
• Triglyzeride.
• Cholesterinspiegel.
• Blutzuckerregulation.

GLORY-2 berichtete Verbesserungen mehrerer Parameter, begleitet von einer deutlichen Gewichtsabnahme.

Nach 60 Wochen war der Taillenumfang in der Mazdutid-Gruppe um rund 12,82 cm zurückgegangen, gegenüber 2,00 cm unter Placebo. Auch der systolische Blutdruck sank stärker. Siehe GLORY-2.

Solche Änderungen können die allgemeine Stoffwechselgesundheit verbessern.

Bessere Risikomarker beweisen aber noch nicht, dass weniger Herzinfarkte, Schlaganfälle oder kardiovaskuläre Todesfälle auftreten. Dafür sind spezielle Langzeitstudien erforderlich.

Mazdutid gehört zur größeren Gruppe peptidbasierter Stoffwechseltherapien, weist aber ein anderes Rezeptorprofil auf.

Der entscheidende Unterschied liegt in der Kombination GLP-1/Glukagon statt GLP-1/GIP.

Dadurch entsteht ein eigenes biologisches Profil, das möglicherweise zusätzliche Stoffwechseleffekte bietet.

Mehr Zielrezeptoren bedeuten jedoch nicht automatisch eine bessere klinische Wirksamkeit. Vergleiche erfordern sorgfältig geplante direkte Studien.

Wie andere GLP-1-aktivierende Medikamente kann Mazdutid Beschwerden des Magen-Darm-Trakts verursachen.

Häufig berichtet wurden:

• Übelkeit.
• Erbrechen.
• Durchfall.
• Verminderter Appetit.
• Bauchbeschwerden.

In GLORY-2 trat Erbrechen bei 53,1 % der Mazdutid-Gruppe und 1,3 % der Placebogruppe auf. Übelkeit und Durchfall waren ebenfalls deutlich häufiger.

Obwohl die meisten Ereignisse leicht oder mittelschwer waren, können sie erheblich sein und zum Therapieabbruch führen. Siehe GLORY-2.

Weitere Studien untersuchen die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit sowie Herz-Kreislauf-Ergebnisse, Gallenblasengesundheit, Pankreaskomplikationen und die Körperzusammensetzung.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleiben wichtige wissenschaftliche Fragen offen.

Langfristige Sicherheit

Die Studien liefern wertvolle Daten, aber die Folgen einer Behandlung über viele Jahre sind noch nicht ausreichend geklärt.

Auswirkungen auf Muskelmasse

Beim Abnehmen können sowohl Fett als auch fettfreie Masse verloren gehen. Weitere Erkenntnisse über Muskelerhalt und Körperzusammensetzung sind erforderlich.

Langfristiger Herz-Kreislauf-Nutzen

Verbesserungen bei Blutdruck, Cholesterin und Gewicht sind positiv, doch eine Verringerung klinischer Herz-Kreislauf-Ereignisse muss erst belegt werden.

Zusätzlicher Nutzen durch Glukagonaktivierung

Der doppelte Mechanismus ist interessant. Wie viel der Gewichtsabnahme speziell der Glukagonrezeptoraktivierung zuzuschreiben ist, bleibt jedoch offen.

Was geschieht nach dem Absetzen?

Wie stark das Gewicht danach wieder zunimmt und wie dauerhaft metabolische Verbesserungen sind, muss weiter erforscht werden.

Mazdutid erhielt in China regulatorische Zulassungen für bestimmte Indikationen im Bereich Gewichtskontrolle und Typ-2-Diabetes.

Die Zulassung unterscheidet sich jedoch je nach Land. Eine Zulassung in China bedeutet keine medizinische Zulassung in der EU oder den USA.

Regulatorischen Status, zugelassene Anwendungen und Verschreibungsbedingungen sollte man bei der zuständigen Behörde prüfen.

Forschungshinweis: Ergebnisse regulierter Arzneimittelstudien belegen nicht die Sicherheit, Sterilität, Identität oder Wirksamkeit unabhängig verkaufter Forschungspeptide. Dieser Artikel enthält keine Anleitung zur Selbstanwendung.

Mazdutid ist eine wichtige Entwicklung in der Forschung zu peptidbasierten Stoffwechseltherapien.

Durch die Kombination von GLP-1- und Glukagonrezeptoren beeinflusst es Signalwege für Appetit, Blutzucker und Energiestoffwechsel.

Klinische Studien am Menschen zeigten deutliche Gewichtsabnahmen und eine verbesserte Blutzuckerkontrolle, insbesondere bei Adipositas und Typ-2-Diabetes.

Weitere Befunde deuten auf mögliche Vorteile für Leberfett, Blutdruck, Taillenumfang und andere kardiometabolische Marker hin.

Einige vorgeschlagene Wirkungen, insbesondere ein erhöhter Energieverbrauch und direkte Vorteile der Glukagonaktivierung, sind weiterhin nicht vollständig geklärt.

Mazdutid ist insgesamt ein vielversprechendes Beispiel dafür, wie dual wirkende Peptide die Möglichkeiten zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen erweitern könnten. Künftige Studien werden Wirksamkeit, Langzeitsicherheit und mögliche Vorteile gegenüber bestehenden Therapien näher bestimmen.

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