Badania nad związkiem
KPV: przegląd badawczy
KPV to tripeptyd lizyna-prolina-walina, C-końcowy fragment (reszty od 11 do 13) hormonu alfa-melanotropowego (alfa-MSH), peptydu pochodzącego z proopiomelanokortyny. Badano go pod kątem działania przeciwzapalnego w modelach komórkowych i w mysich modelach zapalenia jelita grubego, w których opisano wychwyt za pośrednictwem transportera peptydów PepT1 oraz hamowanie sygnalizacji NF-kB.1–3, 5
Mechanizm w skrócie
- Transporter peptydów PepT1Transporter di- i tripeptydów, dla którego opisano przenoszenie KPV do komórek nabłonka jelitowego i komórek odpornościowych.1, 5
- Sygnalizacja NF-kBOpisano jej hamowanie przez KPV w modelach komórek nabłonka jelitowego, limfocytów T i komórek nabłonka oskrzeli.1, 4
- Sygnalizacja kinaz MAPOpisano jej hamowanie przez KPV w stymulowanych cytokinami liniach komórek nabłonka jelitowego i limfocytów T.1
- Receptory melanokortynowe (w tym MC1R)Receptory peptydu macierzystego alfa-MSH; efekty KPV w mysim zapaleniu jelita grubego opisano jako przynajmniej częściowo niezależne od MC1R.2, 3
Badania komórkowe wiążą wychwyt KPV za pośrednictwem PepT1 z hamowaniem sygnalizacji NF-kB, w tym ze zmniejszonym transportem p65RelA do jądra komórkowego. Zakres ewentualnego udziału receptorów melanokortynowych nie został w tych badaniach w pełni określony.1, 2, 4
Czym jest
KPV to tripeptyd zbudowany z lizyny, proliny i waliny. Odpowiada trzem ostatnim aminokwasom alfa-MSH, peptydu złożonego z 13 reszt i pochodzącego z proopiomelanokortyny. W przeglądzie z 2008 roku opisano KPV jako zachowujący w układach doświadczalnych działanie przeciwzapalne alfa-MSH bez jego działania na pigmentację. W tym samym przeglądzie omówiono pokrewną pochodną, KdPT, odpowiadającą resztom od 193 do 195 interleukiny 1 beta.1–3
Jak działa
W opublikowanych pracach badano, w jaki sposób KPV wnika do komórek, na które szlaki sygnałowe ma według doniesień wpływać oraz czy uczestniczą w tym receptory melanokortynowe.1, 2, 4
Wychwyt komórkowy
Dalmasso i wsp. opisali, że KPV jest transportowany do komórek przez PepT1 w liniach komórek nabłonka jelitowego człowieka (Caco2-BBE, HT29-Cl.19A) oraz w limfocytach T linii Jurkat. W mysim modelu nowotworu związanego z zapaleniem jelita grubego wpływ KPV na rozwój guzów opisano u myszy typu dzikiego, ale nie u myszy z nokautem PepT1.1, 5
Sygnalizacja wewnątrzkomórkowa
W stymulowanych cytokinami komórkach nabłonka jelitowego i limfocytach T opisano, że KPV hamuje sygnalizację NF-kB i kinaz MAP oraz obniża wydzielanie cytokin prozapalnych. W unieśmiertelnionej linii komórek nabłonka oskrzeli człowieka KPV powiązano z jego własnym transportem do jądra komórkowego, ze stabilizacją IkB-alfa i ze zmniejszonym wnikaniem p65RelA do jądra. Testy kompetycyjne w tym badaniu sugerowały interakcję między KPV a miejscem wiązania importyny alfa3 na p65RelA.1, 4
Receptory melanokortynowe
W przeglądzie z 2008 roku opisano alfa-MSH jako działający poprzez receptory melanokortynowe na komórkach ośrodkowego układu nerwowego, komórkach odpornościowych i obwodowych komórkach nieodpornościowych. U myszy z niefunkcjonalnym MC1R efekty KPV w zapaleniu jelita grubego wywołanym DSS opisano jako przynajmniej częściowo niezależne od sygnalizacji MC1R. W komórkach nabłonka dróg oddechowych działanie gamma-MSH wymagało MC3R, natomiast działanie KPV przypisano hamowaniu transportu p65RelA do jądra komórkowego.2–4
Stan badań
KPV badano w hodowlach komórkowych i w mysich modelach zapalenia jelita grubego, w tym w modelach wywołanych DSS, wywołanych TNBS oraz w modelu z transferem limfocytów T. Badano go również w modelu AOM/DSS nowotworu związanego z zapaleniem jelita grubego u myszy typu dzikiego i myszy z nokautem PepT1. KPV zamknięty w nanocząstkach w hydrożelu polisacharydowym zaprojektowanym do dotarcia do jelita grubego badano w komórkach i w mysim modelu DSS. W przeglądzie z 2008 roku podsumowano prace in vitro i in vivo dotyczące alfa-MSH, KPV i KdPT oraz omówiono perspektywy dalszych badań nad tymi tripeptydami. W wymienionych tu źródłach sam KPV badano wyłącznie w doświadczeniach komórkowych i na myszach.1–3, 5, 6
Opublikowane badania w skrócie
- In vitro
Transport KPV przez PepT1 oraz sygnalizacja NF-kB i kinaz MAP w liniach komórek nabłonka jelitowego i limfocytów T linii Jurkat
- Model zwierzęcy
KPV w zapaleniu jelita grubego wywołanym DSS i w modelu z transferem limfocytów T u myszy, w tym u myszy z niefunkcjonalnym MC1R
- In vitro
KPV, sygnalizacja NF-kB i zależny od importyn transport p65RelA do jądra komórkowego w unieśmiertelnionych komórkach nabłonka oskrzeli człowieka
- Model zwierzęcy
Rola PepT1 w nowotworze związanym z zapaleniem jelita grubego w modelu AOM/DSS u myszy transgenicznych i z nokautem PepT1 oraz KPV u myszy typu dzikiego i z nokautem PepT1
- Model zwierzęcy
Nanocząstki z KPV w hydrożelu polisacharydowym ukierunkowanym na jelito grube w zapaleniu jelita grubego wywołanym DSS u myszy
- Przegląd
Biochemia i opisywane działanie przeciwzapalne alfa-MSH oraz pokrewnych tripeptydów KPV i KdPT
Bibliografia
- Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, et al. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology (2008). doi:10.1053/j.gastro.2007.10.026
- Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases (2008). doi:10.1002/ibd.20334
- Brzoska T, Luger TA, Maaser C, et al. Alpha-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, antiinflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Endocrine Reviews (2008). doi:10.1210/er.2007-0027
- Land SC. Inhibition of cellular and systemic inflammation cues in human bronchial epithelial cells by melanocortin-related peptides: mechanism of KPV action and a role for MC3R agonists. International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology (2012). PubMed 22837805
- Viennois E, Ingersoll SA, Ayyadurai S, et al. Critical role of PepT1 in promoting colitis-associated cancer and therapeutic benefits of the anti-inflammatory PepT1-mediated tripeptide KPV in a murine model. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (2016). doi:10.1016/j.jcmgh.2016.01.006
- Laroui H, Dalmasso G, Nguyen HT, et al. Drug-loaded nanoparticles targeted to the colon with polysaccharide hydrogel reduce colitis in a mouse model. Gastroenterology (2010). doi:10.1053/j.gastro.2009.11.003
Podsumowanie literatury sporządzone 15 października 2026.