Badania nad związkiem
Retatrutide: przegląd badawczy
Retatrutyd (LY3437943) to pojedynczy peptyd zaprojektowany jako agonista trzech receptorów hormonalnych: receptora GIP, receptora GLP-1 i receptora glukagonu. Badano go w testach komórkowych, w mysich modelach otyłości oraz w badaniach klinicznych, w których oceniano masę ciała, parametry glikemii i zawartość tłuszczu w wątrobie.1–6
Mechanizm w skrócie
- Receptor GIPReceptor inkretynowy. Opisano, że in vitro aktywność retatrutydu była największa właśnie wobec tego receptora.1
- Receptor GLP-1Receptor inkretynowy. Aktywność in vitro była zasadniczo zbliżona do aktywności wobec receptora glukagonu. U myszy wiązano ją ze zmniejszonym spożyciem pokarmu.1
- Receptor glukagonuW badaniach na myszach ten element profilu wiązano ze zwiększonym wydatkiem energetycznym.1
W badaniach na myszach komponent związany z receptorem glukagonu wiązano z wydatkiem energetycznym, a komponenty inkretynowe – ze zmniejszonym spożyciem pokarmu. Udział poszczególnych receptorów u ludzi wciąż jest przedmiotem badań.1
Czym jest
Retatrutyd, o kodzie rozwojowym LY3437943, to pojedynczy peptyd zaprojektowany do aktywacji trzech receptorów hormonalnych: receptora zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz receptora glukagonu. Jego odkrycie i wstępną charakterystykę opublikowano w 2022 roku. Sponsorem jego rozwoju klinicznego jest Eli Lilly and Company. W publikacji z 2026 roku opisano go jako związek w fazie rozwoju klinicznego w obszarze cukrzycy typu 2, otyłości i związanych z nimi powikłań.1–3, 6
Jak działa
Retatrutyd łączy w jednej cząsteczce aktywność wobec dwóch receptorów inkretynowych, GIP i GLP-1, z aktywnością wobec receptora glukagonu. Większość wiedzy o udziale poszczególnych receptorów pochodzi z badań in vitro i badań na gryzoniach.1
Profil receptorowy in vitro
W testach komórkowych LY3437943 aktywował receptory glukagonu i GLP-1 w zasadniczo zbliżonym stopniu. Opisano, że jego aktywność wobec receptora GIP była większa niż wobec każdego z dwóch pozostałych receptorów.1
Wyniki w modelach zwierzęcych
U myszy z otyłością opisano zmniejszenie masy ciała i zmiany w kontroli glikemii. Autorzy powiązali komponent związany z receptorem glukagonu ze zwiększonym wydatkiem energetycznym, obok zmniejszonego spożycia pokarmu związanego z aktywnością wobec receptorów GIP i GLP-1. Względny udział poszczególnych receptorów wciąż jest przedmiotem badań.1
Stan badań
Retatrutyd oceniano w badaniach klinicznych fazy 1, fazy 2 i fazy 3 sponsorowanych przez Eli Lilly and Company. Jest to związek eksperymentalny.1–3, 5, 6
Wczesne badania kliniczne
W badaniu fazy 1, opisanym w publikacji z 2022 roku przedstawiającej odkrycie związku, oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę. W badaniu fazy 1b z udziałem osób z cukrzycą typu 2 pierwszorzędowymi punktami końcowymi były bezpieczeństwo i tolerancja, a drugorzędowymi – parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.1, 2
Badania fazy 2
W randomizowanym badaniu fazy 2 z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, z udziałem dorosłych z otyłością lub z nadwagą i co najmniej jedną chorobą związaną z masą ciała, pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana masy ciała. W podbadaniu fazy 2a tego badania, obejmującym uczestników ze stłuszczeniową chorobą wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną (MASLD), pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana zawartości tłuszczu w wątrobie. Oceniano w nim również, jak zmiany zawartości tłuszczu w wątrobie wiązały się z masą ciała, tkanką tłuszczową w obrębie brzucha oraz markerami wrażliwości na insulinę i metabolizmu lipidów.3, 4
Program fazy 3
Wyniki badania fazy 3 TRIUMPH-1 z udziałem dorosłych z otyłością bez cukrzycy opublikowano w 2026 roku. Oceniano w nim zmianę masy ciała, a w podgrupach – ból kolana w chorobie zwyrodnieniowej stawów kolanowych oraz wskaźnik bezdechów i spłyceń oddechu w obturacyjnym bezdechu sennym. W badaniu fazy 3 TRANSCEND-T2D-1 z udziałem dorosłych z cukrzycą typu 2 pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana HbA1c.5, 6
Opublikowane badania w skrócie
- In vitro
Aktywność wobec receptorów GIP, GLP-1 i glukagonu w testach komórkowych
- Model zwierzęcy
Masa ciała, spożycie pokarmu, wydatek energetyczny i kontrola glikemii u myszy z otyłością
- Badanie kliniczne
Faza 1b: bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka u osób z cukrzycą typu 2
- Badanie kliniczne
Faza 2: zmiana masy ciała u dorosłych z otyłością lub nadwagą
- Badanie kliniczne
Podbadanie fazy 2a: zawartość tłuszczu w wątrobie w stłuszczeniowej chorobie wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną
- Badanie kliniczne
Faza 3, TRIUMPH-1: masa ciała, z podgrupami z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i bezdechem sennym
Stan badań: Retatrutyd (LY3437943) to związek eksperymentalny, który w publikacji dotyczącej badania fazy 3 z 2026 roku opisano jako będący w fazie rozwoju klinicznego, w badaniach sponsorowanych przez Eli Lilly and Company.5, 6
Specyfikacja techniczna
- Masa cząsteczkowa
- 4731 Da
- Numer CAS
- 2381089-83-2
Bibliografia
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism (2022). doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013
- Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet (2022). doi:10.1016/S0140-6736(22)02033-5
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine (2023). doi:10.1056/NEJMoa2301972
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine (2024). doi:10.1038/s41591-024-03018-2
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al.; TRIUMPH-1 Investigators. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine (2026). doi:10.1056/NEJMoa2604169
- Bajaj HS, Welch M, Shah P, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet (2026). doi:10.1016/S0140-6736(26)00967-0
Podsumowanie literatury sporządzone 15 października 2026.