Badania nad związkiem
Tesamorelin: przegląd badawczy
Tezamorelina (rozwijana pod kodem TH9507) to syntetyczny analog ludzkiego hormonu uwalniającego hormon wzrostu, GHRH(1-44), z grupą trans-3-heksenoilową dołączoną do tyrozyny w pozycji 1. Badano ją jako bodziec dla endogennego wydzielania hormonu wzrostu (GH) i dla osi GH/IGF-1, w warunkach in vitro, w modelach zwierzęcych oraz w badaniach klinicznych, w tym w badaniach u osób z HIV.1–4
Mechanizm w skrócie
- Szlak GHRH (uwalnianie endogennego GH)Jako analog GHRH(1-44) badana była pod kątem wpływu na podstawowe i pulsacyjne wydzielanie endogennego GH.1, 3
- Oporność na aminopeptydazę dipeptydylową IVOpisano, że grupa trans-3-heksenoilowa nadaje peptydowi oporność na dezaktywację przez DPP-IV i spowalnia jego rozkład w osoczu.1
- Oś GH/IGF-1Stężenia GH i IGF-1 w osoczu oznaczano jako markery aktywności u świń, szczurów i psów oraz w badaniach u ludzi.1–3
- Ekspresja genów w wątrobieW analizie wzbogacenia zbiorów genów w parzystych wycinkach wątroby z badania w NAFLD związanej z HIV oceniano zbiory genów szlaków charakterystycznych (hallmark) oraz zbiory genów związanych z rokowaniem w raku wątroby.4, 5
Tezamorelina działa na etapie poprzedzającym GH, dlatego przyjmuje się, że jej dalsze efekty zachodzą za pośrednictwem endogennego GH i IGF-1. To, jak pulsacyjne działanie GH wiąże się ze szlakami genowymi w wątrobie, wciąż jest przedmiotem badań.1, 3, 5
Czym jest
Tezamorelina, rozwijana pod kodem TH9507, to peptyd oparty na amidzie ludzkiego GHRH(1-44), czyli 44-aminokwasowej formie tego hormonu. Do tyrozyny w pozycji 1 dołączona jest grupa trans-3-heksenoilowa. Autorzy prac nieklinicznych opisują to jako minimalną modyfikację nadającą peptydowi oporność na dezaktywację przez aminopeptydazę dipeptydylową IV. Związek opracowała firma Theratechnologies. W profilu leku z 2011 roku dopuszczony produkt wskazano jako Egrifta (Theratechnologies/EMD Serono).1, 3, 6
Jak działa
Tezamorelinę bada się jako bodziec dla własnego wydzielania GH przez organizm, działający poprzez szlak GHRH. Jej dalszą aktywność śledzi się zwykle na podstawie stężeń GH i IGF-1 w osoczu.1, 3
In vitro
W porównaniu z natywnym amidem GHRH(1-44) tezamorelina ulegała in vitro wolniejszemu rozkładowi w osoczu szczura, psa i człowieka.1
Modele zwierzęce
In vivo eliminacja peptydu z osocza była wydłużona, a u świń, szczurów i psów opisano wzrost stężeń GH i IGF-1 w osoczu. W podprzewlekłych badaniach toksykologicznych u szczurów i psów autorzy przypisali odwracalne obserwacje stwierdzone u psów przedłużonej ekspozycji na nadfizjologiczne stężenia GH i/lub IGF-1.1
Farmakologia u ludzi
W badaniu u zdrowych mężczyzn oceniano nocną pulsacyjność endogennego GH na podstawie częstego pobierania próbek. Oznaczano w nim również IGF-1 oraz wrażliwość na insulinę, tę ostatnią za pomocą klamry euglikemicznej hiperinsulinemicznej.3
Stan badań
Opublikowane badania kliniczne u osób z HIV dotyczyły dwóch głównych obszarów: gromadzenia tkanki tłuszczowej w obrębie brzucha oraz niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby.2, 4
Tkanka tłuszczowa brzucha w zakażeniu HIV
Do randomizowanego badania z kontrolą placebo opublikowanego w 2007 roku włączono osoby z HIV i gromadzeniem tkanki tłuszczowej w obrębie brzucha. Oceniano w nim zmianę ilości trzewnej tkanki tłuszczowej mierzonej tomografią komputerową. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały triglicerydy, stosunek cholesterolu całkowitego do frakcji HDL, IGF-1 oraz samoocenę obrazu własnego ciała. Rejestrowano także parametry glikemii.2
Tłuszcz w wątrobie w zakażeniu HIV
W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, finansowanym przez amerykańskie National Institutes of Health, oceniano zmianę frakcji tłuszczu w wątrobie mierzonej protonową spektroskopią rezonansu magnetycznego u osób z HIV i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa było stężenie glukozy. Parzyste wycinki wątroby z tego badania wykorzystano później do analizy szlaków ekspresji genów w wątrobie.4, 5
Opublikowane badania w skrócie
- In vitro
Oporność na aminopeptydazę dipeptydylową IV i szybkość rozkładu w osoczu szczura, psa i człowieka
- Model zwierzęcy
Odpowiedzi GH i IGF-1 w osoczu, kinetyka eliminacji oraz toksykologia podprzewlekła u świń, szczurów i psów
- Badanie kliniczne
Trzewna tkanka tłuszczowa, lipidy, IGF-1, obraz własnego ciała i parametry glikemii u osób z HIV i gromadzeniem tkanki tłuszczowej w obrębie brzucha
- Badanie kliniczne
Pulsacyjność endogennego GH, IGF-1 i wrażliwość na insulinę u zdrowych mężczyzn
- Badanie kliniczne
Frakcja tłuszczu w wątrobie, ze stężeniem glukozy jako pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa, u osób z HIV i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby
- Badanie kliniczne
Szlaki ekspresji genów w wątrobie w parzystych wycinkach wątroby z badania w stłuszczeniowej chorobie wątroby związanej z HIV
Stan badań: W profilu leku z 2011 roku odnotowano, że amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) dopuściła tezamorelinę (Egrifta) do obrotu w listopadzie 2010 roku w nadmiarze tkanki tłuszczowej w obrębie brzucha u pacjentów zakażonych HIV z lipodystrofią.6
Bibliografia
- Ferdinandi ES, Brazeau P, High K, et al. Non-clinical pharmacology and safety evaluation of TH9507, a human growth hormone-releasing factor analogue. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology (2007). doi:10.1111/j.1742-7843.2007.00008.x
- Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. The New England Journal of Medicine (2007). doi:10.1056/NEJMoa072375
- Stanley TL, Chen CY, Branch KL, et al. Effects of a growth hormone-releasing hormone analog on endogenous GH pulsatility and insulin sensitivity in healthy men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2011). doi:10.1210/jc.2010-1587
- Stanley TL, Fourman LT, Feldpausch MN, et al. Effects of tesamorelin on non-alcoholic fatty liver disease in HIV: a randomised, double-blind, multicentre trial. The Lancet HIV (2019). doi:10.1016/S2352-3018(19)30338-8
- Fourman LT, Billingsley JM, Agyapong G, et al. Effects of tesamorelin on hepatic transcriptomic signatures in HIV-associated NAFLD. JCI Insight (2020). doi:10.1172/jci.insight.140134
- Grunfeld C, Dritselis A, Kirkpatrick P. Tesamorelin. Nature Reviews Drug Discovery (2011). doi:10.1038/nrd3362
Podsumowanie literatury sporządzone 15 października 2026.