Ricerca sul composto
MOTS-c: panoramica della ricerca
Il MOTS-c è un peptide di 16 amminoacidi codificato da un breve open reading frame all’interno del gene dell’rRNA 12S del DNA mitocondriale. È stato studiato in coltura cellulare e in modelli nei roditori in relazione al ciclo dei folati, all’accumulo di AICAR e all’attivazione di AMPK, nonché in lavori osservazionali nell’uomo che hanno misurato i livelli endogeni nel muscolo scheletrico e nel sangue.1, 3
Il meccanismo in breve
- Ciclo dei folati e sintesi de novo delle purineRiportati come inibiti dal MOTS-c in coltura cellulare, con accumulo di AICAR.1
- AMPKRiportata come attivata a valle dell’accumulo di AICAR negli studi su coltura cellulare; descritta come nodo centrale della via proposta.1, 6
- Nucleo e NRF2In condizioni di restrizione di glucosio, è stato riportato che il MOTS-c entra nel nucleo e interagisce con NRF2 negli studi su coltura cellulare.2
- Muscolo scheletricoTessuto bersaglio principale proposto negli studi nel topo; è stato riportato che il MOTS-c endogeno aumenta con l’esercizio fisico nel muscolo e nel sangue umani.1, 3
L’asse folati-AICAR-AMPK e il ruolo di segnalazione nucleare appaiono collegati, poiché negli studi su coltura cellulare la regolazione dei geni nucleari da parte del MOTS-c è stata riportata come dipendente da AMPK; se questi passaggi funzionino allo stesso modo nell’uomo è ancora oggetto di studio.1, 2, 6
Che cos’è
MOTS-c sta per mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c. È un peptide di 16 amminoacidi codificato all’interno del gene mitocondriale dell’rRNA 12S, dove è stato identificato come breve open reading frame. Appartiene ai peptidi di derivazione mitocondriale, un gruppo che comprende anche l’umanina e i piccoli peptidi umanina-simili.1, 6
Conservazione e rilevazione
Un allineamento di sequenza su 14 specie ha indicato che il MOTS-c è altamente conservato, in particolare nei suoi primi 11 residui. Il MOTS-c endogeno è stato riportato nei tessuti dei roditori e nel plasma di roditori e di esseri umani, misurato con un metodo immunologico di misura specifico per il MOTS-c.1
Come agisce
La maggior parte dei dati meccanicistici proviene da coltura cellulare e da topi. Le evidenze derivate da questi modelli non vanno interpretate come evidenze nell’uomo.1–3
Ciclo dei folati e AMPK (in vitro)
In cellule HEK293, è stato riportato che l’espressione stabile del MOTS-c, o l’esposizione delle cellule al MOTS-c di sintesi, inibisce il ciclo dei folati e la sintesi de novo delle purine a esso collegata. Ciò si accompagnava all’accumulo di AICAR, un attivatore endogeno di AMPK, e all’attivazione di AMPK.1
Segnalazione nucleare (in vitro)
In condizioni di stress metabolico, come la restrizione di glucosio, è stato riportato che il MOTS-c si sposta nel nucleo. Qui è stato associato alla regolazione di geni nucleari, compresi geni che presentano elementi di risposta antiossidante, e all’interazione con il fattore di trascrizione NRF2. Questo ruolo nucleare è stato riportato come dipendente da AMPK.2
Modelli animali
Nel topo, il MOTS-c è stato studiato in modelli di insulino-resistenza legata all’età e indotta da dieta ricca di grassi e di obesità indotta dalla dieta, con il muscolo scheletrico proposto come tessuto bersaglio principale. Uno studio successivo ha esaminato la prestazione fisica e l’espressione genica nel muscolo scheletrico in topi giovani, di mezza età e anziani.1, 3
Stato della ricerca
I lavori nell’uomo qui elencati hanno misurato il MOTS-c prodotto dall’organismo stesso (endogeno). Nessuno di questi studi ha testato il peptide stesso nelle persone.3–5
Dati osservazionali nell’uomo
È stato riportato che l’esercizio fisico aumenta l’espressione del MOTS-c endogeno nel muscolo scheletrico umano e in circolo. Una revisione sistematica con meta-analisi dei peptidi di derivazione mitocondriale ha aggregato le misurazioni del MOTS-c circolante in persone con diabete e in persone con obesità.3, 5
Questioni di misurazione
Un metodo di spettrometria di massa sviluppato per il controllo antidoping non ha potuto confermare i livelli plasmatici di MOTS-c riportati da un test ELISA commerciale. Gli autori hanno rilevato differenze considerevoli tra i due metodi, per cui i valori circolanti pubblicati vanno interpretati con cautela.4
Questioni aperte
Le rassegne descrivono la ricerca sul MOTS-c nel diabete di tipo 1 e di tipo 2 e nelle condizioni legate all’invecchiamento come un ambito di indagine ancora in corso.6
La ricerca pubblicata in breve
- Modello animale
Modelli di insulino-resistenza e di obesità indotta dalla dieta nel topo, affiancati da esperimenti sul ciclo dei folati, su AICAR e su AMPK in coltura cellulare
- In vitro
Traslocazione nucleare in condizioni di restrizione di glucosio e regolazione di geni nucleari collegata a NRF2 in coltura cellulare
- Modello animale
Prestazione fisica ed espressione genica nel muscolo scheletrico in diverse fasce d’età nel topo, con osservazioni parallele sul MOTS-c endogeno indotto dall’esercizio nel muscolo e nel sangue umani
- In vitro
Metodo analitico: rilevazione in spettrometria di massa del MOTS-c in campioni di plasma umano per il controllo antidoping, a confronto con un test ELISA commerciale
- Rassegna
Revisione sistematica con meta-analisi dei peptidi di derivazione mitocondriale, con aggregazione dei valori di MOTS-c circolante nel diabete e nell’obesità
- Rassegna
Il MOTS-c e altri peptidi codificati dal genoma mitocondriale nel diabete e nelle malattie legate all’invecchiamento
Stato della ricerca: Un metodo di spettrometria di massa per rilevare il MOTS-c nel plasma è stato sviluppato a fini di controllo antidoping e validato in conformità allo Standard Internazionale per i Laboratori dell’Agenzia Mondiale Antidoping.4
Specifiche tecniche
- Massa molecolare
- 2174 Da
- Numero CAS
- 1627580-64-6
Riferimenti
- Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism (2015). doi:10.1016/j.cmet.2015.02.009
- Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metabolism (2018). doi:10.1016/j.cmet.2018.06.008
- Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications (2021). doi:10.1038/s41467-020-20790-0
- Knoop A, Thomas A, Thevis M. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Communications in Mass Spectrometry (2019). doi:10.1002/rcm.8337
- Zhou Q, Yin S, Lei X, et al. The correlation between mitochondrial derived peptide (MDP) and metabolic states: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & Metabolic Syndrome (2024). doi:10.1186/s13098-024-01405-w
- Kong BS, Lee C, Cho YM. Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c, Diabetes, and Aging-Related Diseases. Diabetes & Metabolism Journal (2023). doi:10.4093/dmj.2022.0333
Sintesi della letteratura redatta il 15 ottobre 2026.