Ricerca sul composto
Retatrutide: panoramica della ricerca
La retatrutide (LY3437943) è un singolo peptide progettato per agire come agonista di tre recettori ormonali: il recettore del GIP, il recettore del GLP-1 e il recettore del glucagone. È stata studiata in saggi cellulari, in modelli murini di obesità e in studi clinici che hanno esaminato il peso corporeo, i parametri glicemici e il grasso epatico.1–6
Il meccanismo in breve
- Recettore del GIPRecettore delle incretine. In vitro, l’attività della retatrutide è stata descritta come massima a livello di questo recettore.1
- Recettore del GLP-1Recettore delle incretine. In vitro, l’attività è risultata sostanzialmente simile a quella sul recettore del glucagone. Nel topo è stata associata a una ridotta assunzione di cibo.1
- Recettore del glucagoneNegli studi sul topo, questa componente del profilo è stata associata a un aumento del dispendio energetico.1
Negli studi sul topo, la componente legata al recettore del glucagone è stata associata al dispendio energetico e le componenti incretiniche alla ridotta assunzione di cibo. Il contributo di ciascun recettore nell’uomo è ancora oggetto di studio.1
Che cos’è
La retatrutide, codice di sviluppo LY3437943, è un singolo peptide progettato per attivare tre recettori ormonali: il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), il recettore del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) e il recettore del glucagone. La sua scoperta e la sua caratterizzazione iniziale sono state pubblicate nel 2022. Il suo sviluppo clinico è promosso da Eli Lilly and Company. Una pubblicazione del 2026 la descrive come in fase di sviluppo clinico per il diabete di tipo 2, l’obesità e le complicanze correlate.1–3, 6
Come agisce
La retatrutide combina in un’unica molecola l’attività sui due recettori delle incretine, GIP e GLP-1, con l’attività sul recettore del glucagone. Gran parte di ciò che si sa sul contributo di ciascun recettore deriva da studi in vitro e su roditori.1
Profilo recettoriale in vitro
In saggi cellulari, LY3437943 ha attivato i recettori del glucagone e del GLP-1 in misura sostanzialmente simile. La sua attività sul recettore del GIP è stata descritta come superiore a quella su ciascuno degli altri due recettori.1
Risultati nei modelli animali
Nei topi obesi sono state riportate riduzioni del peso corporeo e variazioni del controllo glicemico. Gli autori hanno associato la componente legata al recettore del glucagone a un aumento del dispendio energetico, che si aggiunge alla ridotta assunzione di cibo associata all’attività sui recettori del GIP e del GLP-1. Il contributo relativo di ciascun recettore è ancora oggetto di indagine.1
Stato della ricerca
La retatrutide è stata valutata in studi clinici di fase 1, fase 2 e fase 3 promossi da Eli Lilly and Company. Si tratta di un composto sperimentale.1–3, 5, 6
Primi studi clinici
Uno studio di fase 1, riportato nell’articolo del 2022 che ne descriveva la scoperta, ha esaminato sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica. Uno studio clinico di fase 1b in persone con diabete di tipo 2 ha esaminato sicurezza e tollerabilità come endpoint primari, con parametri farmacocinetici e farmacodinamici come endpoint secondari.1, 2
Studi di fase 2
Uno studio clinico di fase 2 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in adulti con obesità, oppure con sovrappeso e almeno una condizione correlata al peso, ha esaminato come endpoint primario la variazione del peso corporeo. Un sottostudio di fase 2a di questo studio, in partecipanti con malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD), ha esaminato come endpoint primario la variazione del grasso epatico. Ha inoltre esaminato la relazione tra le variazioni del grasso epatico e il peso corporeo, il grasso addominale e i marcatori della sensibilità insulinica e del metabolismo lipidico.3, 4
Programma di fase 3
I risultati dello studio di fase 3 TRIUMPH-1 in adulti con obesità senza diabete sono stati pubblicati nel 2026. Lo studio ha esaminato la variazione del peso corporeo e, in sottogruppi, il dolore al ginocchio nell’artrosi del ginocchio e l’indice di apnea-ipopnea nell’apnea ostruttiva del sonno. Lo studio di fase 3 TRANSCEND-T2D-1 in adulti con diabete di tipo 2 ha esaminato come endpoint primario la variazione dell’HbA1c.5, 6
La ricerca pubblicata in breve
- In vitro
Attività sui recettori del GIP, del GLP-1 e del glucagone in saggi cellulari
- Modello animale
Peso corporeo, assunzione di cibo, dispendio energetico e controllo glicemico in topi obesi
- Studio clinico
Fase 1b: sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica in persone con diabete di tipo 2
- Studio clinico
Fase 2: variazione del peso corporeo in adulti con obesità o sovrappeso
- Studio clinico
Sottostudio di fase 2a: grasso epatico nella malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica
- Studio clinico
Fase 3 TRIUMPH-1: peso corporeo, con sottogruppi relativi ad artrosi del ginocchio e apnea del sonno
Stato della ricerca: La retatrutide (LY3437943) è un composto sperimentale che una pubblicazione di fase 3 del 2026 descrive come in fase di sviluppo clinico, in studi promossi da Eli Lilly and Company.5, 6
Specifiche tecniche
- Massa molecolare
- 4731 Da
- Numero CAS
- 2381089-83-2
Riferimenti
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism (2022). doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013
- Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet (2022). doi:10.1016/S0140-6736(22)02033-5
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine (2023). doi:10.1056/NEJMoa2301972
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine (2024). doi:10.1038/s41591-024-03018-2
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al.; TRIUMPH-1 Investigators. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine (2026). doi:10.1056/NEJMoa2604169
- Bajaj HS, Welch M, Shah P, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet (2026). doi:10.1016/S0140-6736(26)00967-0
Sintesi della letteratura redatta il 15 ottobre 2026.