Verbindingsonderzoek
5-Amino-1MQ: onderzoeksoverzicht
5-Amino-1-methylquinolinium (ook geschreven als 5-AMQ of 5A1MQ) is een klein synthetisch molecuul, geen peptide, uit een reeks methylquinoliniumverbindingen die zijn ontwikkeld als remmers van het enzym nicotinamide-N-methyltransferase (NNMT). Verbindingen uit deze reeks zijn onderzocht in enzym- en celtests en in knaagdiermodellen van door voeding geïnduceerde obesitas, in onderzoek naar de rol van NNMT in het metabolisme van nicotinamide, NAD+ en methylgroepen.1–3, 5, 6
Werkingsmechanisme in het kort
- Nicotinamide-N-methyltransferase (NNMT)NNMT is het cytosolische enzym dat een methylgroep van SAM overdraagt op nicotinamide; in het structuur-activiteitsonderzoek plaatste docking deze quinoliniumanalogen in de nicotinamidebindingsplaats (substraatbindingsplaats), en de dockingscores liepen in de pas met de gemeten remmende potentie.2, 3
- NAD+-salvagerouteNNMT verbruikt nicotinamide, dat anders tot NAD+ wordt gerecycled; intracellulair NAD+ werd gemeten in gekweekte adipocyten die waren blootgesteld aan remmers uit deze reeks, en NNMT-knockdown bij muizen werd in verband gebracht met NAD+ en sirtuïnesignalering.1, 3
- Methyldonorpool van S-adenosylmethionine (SAM)NNMT gebruikt SAM als methyldonor; remming is daarom onderzocht als manier om de cellulaire beschikbaarheid van SAM en de daaropvolgende methylering te beïnvloeden.1, 3
- Lipidenmetabolisme van adipocytenLipogenese en het reactieproduct van NNMT, 1-methylnicotinamide, werden gemeten in gekweekte adipocyten die waren blootgesteld aan remmers uit deze reeks.3
Deze routes hangen met elkaar samen, omdat NNMT zowel nicotinamide als de methyldonor SAM verbruikt; in hoeverre de biochemische veranderingen die in gekweekte cellen en knaagdierweefsel zijn gerapporteerd ook voor de mens gelden, wordt nog onderzocht.1, 3, 6
Wat het is
5-Amino-1MQ is een klein organisch molecuul uit de klasse van de methylquinoliniumverbindingen, met een permanente positieve lading op het stikstofatoom van de quinoliniumring en, zoals de naam aangeeft, een primaire aminogroep op positie 5. Het is geen peptide en bevat geen aminozuurketen. Het basisskelet is afkomstig uit een structuur-activiteitsstudie van N-gemethyleerde quinolinium-, isoquinolinium-, pyridinium- en benzimidazoliumanalogen, waarin de quinoliniumverbindingen als de actievere reeks tegen NNMT verder werden ontwikkeld; methylquinoliniumverbindingen met een primaire aminogroep werden vervolgens nader gekarakteriseerd.2, 3, 5
Naamgeving
De verbinding komt in de literatuur voor als 5-amino-1-methyl quinolinium, afgekort 5-AMQ, en als 5A1MQ. Andere publicaties uit hetzelfde programma gebruiken voor kleinmoleculaire NNMT-remmers de algemene afkorting NNMTi in plaats van een verbindingsnaam.4–6
Hoe het werkt
NNMT katalyseert de N-methylering van nicotinamide met SAM als methyldonor, waarbij 1-methylnicotinamide ontstaat. In het structuur-activiteitsonderzoek plaatste computationele docking de quinoliniumanalogen in de substraatbindingsplaats van het enzym. In gekweekte adipocyten zijn intracellulair 1-methylnicotinamide, NAD+, SAM en lipogenese gebruikt als uitleesparameters voor NNMT-remming. De membraanpermeabiliteit werd gekarakteriseerd in tests met kunstmatige membranen en met Caco-2-cellen, en de selectiviteit werd getest tegenover structureel verwante SAM-afhankelijke methyltransferasen en tegenover enzymen van de NAD+-salvageroute.2, 3
Waarom dit doelwit werd gekozen
De belangstelling voor NNMT als metabool doelwit volgde op onderzoek waarin de expressie van Nnmt werd onderdrukt (knockdown) in wit vetweefsel en de lever van muizen, waardoor het enzym in verband werd gebracht met NAD+, SAM, histonmethylering en het polyaminemetabolisme. In die studie werd genknockdown gebruikt en niet dit molecuul.1
Stand van het onderzoek
Het gepubliceerde onderzoek naar 5-amino-1MQ en de bijbehorende reeks is preklinisch. Het omvat enzym- en celtests; knaagdiermodellen van door voeding geïnduceerde obesitas waarin lichaamssamenstelling, glucose- en insulinemetingen, leverhistopathologie en weefseldistributie werden onderzocht; een studie bij oude muizen met een verbinding uit dezelfde reeks, alleen aangeduid als NNMT-remmer, waarin de activiteit van spierstamcellen en de regeneratie na een geïnduceerd spierletsel werden onderzocht; en analytische en farmacokinetische karakterisering bij ratten. In de muizenstudie uit 2024 verklaren de auteurs dat sommigen van hen een bedrijf dat NNMT-remmers ontwikkelt hebben opgericht, er in dienst zijn of er eerder hebben gewerkt, terwijl de publicaties uit 2018 en 2019 geen belangenconflicten vermelden.2–6
Gepubliceerd onderzoek in het kort
- In vitro
Structuur-activiteitsrelaties van N-gemethyleerde quinolinium- en verwante basisstructuren bij NNMT, met docking in de substraatbindingsplaats
- In vitro
Membraanpermeabiliteit, selectiviteit tegenover verwante methyltransferasen en enzymen van de NAD+-salvageroute, en uitleesparameters voor 1-methylnicotinamide, NAD+, SAM en lipogenese in gekweekte adipocyten
- Diermodel
Lichaamsgewicht, massa van wit vetweefsel, adipocytgrootte en plasmalipiden bij muizen met door voeding geïnduceerde obesitas
- Diermodel
Activiteit van spierstamcellen, dwarsdoorsnede van spiervezels en contractiele functie na een geïnduceerd spierletsel bij oude muizen, met een remmer uit dezelfde reeks die alleen als NNMTi wordt aangeduid
- Diermodel
Een gevalideerde LC-MS/MS-bepaling van 5-amino-1-methyl quinolinium in plasma en urine van ratten, toegepast voor farmacokinetische karakterisering bij ratten
- Diermodel
Lichaamssamenstelling, bloedglucose- en insulinemetingen, leverhistopathologie, plasmafarmacokinetiek en weefseldistributie bij muizen met door voeding geïnduceerde obesitas
Stand van het onderzoek: De hier vermelde referenties beschrijven uitsluitend cel- en knaagdierstudies en rapporteren geen klinische studies van 5-amino-1MQ bij mensen.3–6
Referenties
- Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature (2014). doi:10.1038/nature13198
- Neelakantan H, Wang HY, Vance V, Hommel JD, McHardy SF, Watowich SJ. Structure-Activity Relationship for Small Molecule Inhibitors of Nicotinamide N-Methyltransferase. Journal of Medicinal Chemistry (2017). doi:10.1021/acs.jmedchem.7b00389
- Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD, Wang HL, McHardy SF, Finnerty CC, Hommel JD, Watowich SJ. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochemical Pharmacology (2018). doi:10.1016/j.bcp.2017.11.007
- Neelakantan H, Brightwell CR, Graber TG, Maroto R, Wang HL, McHardy SF, Papaconstantinou J, Fry CS, Watowich SJ. Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochemical Pharmacology (2019). doi:10.1016/j.bcp.2019.02.008
- Awosemo O, Neelakantan H, Watowich S, Ma J, Wu L, Chow DS, Liang D. Development & validation of LC-MS/MS assay for 5-amino-1-methyl quinolinium in rat plasma: Application to pharmacokinetic and oral bioavailability studies. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2021). doi:10.1016/j.jpba.2021.114255
- Babula JJ, Bui D, Stevenson HL, Watowich SJ, Neelakantan H. Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mitigates obesity-related metabolic dysfunction. Diabetes, Obesity & Metabolism (2024). doi:10.1111/dom.15879
Literatuuroverzicht opgesteld op 15 oktober 2026.