Verbindingsonderzoek
KPV: onderzoeksoverzicht
KPV is het tripeptide lysine-proline-valine, het C-terminale fragment (residuen 11 tot en met 13) van alfa-melanocytstimulerend hormoon (alfa-MSH), een peptide dat is afgeleid van pro-opiomelanocortine. Het is onderzocht op ontstekingsremmende activiteit in cel- en muismodellen van colitis, waarin opname via de peptidetransporter PepT1 en remming van de NF-kB-signalering zijn gerapporteerd.1–3, 5
Werkingsmechanisme in het kort
- Peptidetransporter PepT1Transporteiwit voor di- en tripeptiden waarvan is gerapporteerd dat het KPV de epitheelcellen van de darm en immuuncellen binnenbrengt.1, 5
- NF-kB-signaleringEr is gerapporteerd dat deze signalering door KPV wordt geremd in modellen met intestinale epitheelcellen, T-cellen en bronchiale epitheelcellen.1, 4
- MAP-kinasesignaleringEr is gerapporteerd dat deze signalering door KPV wordt geremd in met cytokinen gestimuleerde intestinale epitheel- en T-cellijnen.1
- Melanocortinereceptoren (waaronder MC1R)Receptoren van het oorspronkelijke peptide alfa-MSH; de effecten van KPV bij colitis in muizen werden gerapporteerd als ten minste gedeeltelijk onafhankelijk van MC1R.2, 3
Celstudies brengen de door PepT1 gemedieerde opname van KPV in verband met remming van de NF-kB-signalering, waaronder een verminderde import van p65RelA in de celkern. In hoeverre melanocortinereceptoren hieraan bijdragen, werd in deze studies niet volledig vastgesteld.1, 2, 4
Wat het is
KPV is een tripeptide dat bestaat uit lysine, proline en valine. Het komt overeen met de laatste drie aminozuren van alfa-MSH, een peptide van 13 residuen dat is afgeleid van pro-opiomelanocortine. Een overzichtsartikel uit 2008 beschrijft KPV als een peptide dat in experimentele systemen de ontstekingsremmende activiteit van alfa-MSH behoudt, zonder de pigmenterende werking ervan. Hetzelfde overzichtsartikel bespreekt een verwant derivaat, KdPT, dat overeenkomt met de residuen 193 tot en met 195 van interleukine-1-bèta.1–3
Hoe het werkt
In gepubliceerd onderzoek is nagegaan hoe KPV cellen binnenkomt, welke signaalroutes het volgens de rapportage beïnvloedt en of melanocortinereceptoren daarbij betrokken zijn.1, 2, 4
Opname in cellen
Dalmasso en collega’s rapporteerden dat KPV door PepT1 in cellen wordt getransporteerd in humane intestinale epitheelcellijnen (Caco2-BBE, HT29-Cl.19A) en in Jurkat-T-cellen. In een muismodel van colitis-geassocieerde kanker werd een effect van KPV op de tumorontwikkeling gerapporteerd bij wildtype-muizen, maar niet bij PepT1-knock-outmuizen.1, 5
Intracellulaire signalering
In met cytokinen gestimuleerde intestinale epitheelcellen en T-cellen is gerapporteerd dat KPV de NF-kB- en MAP-kinasesignalering remt en de secretie van pro-inflammatoire cytokinen verlaagt. In een geïmmortaliseerde humane bronchiale epitheelcellijn werd KPV in verband gebracht met zijn eigen import in de celkern, met stabilisatie van IkB-alpha en met een verminderde intrede van p65RelA in de celkern. Competitiebepalingen in die studie wezen op een interactie tussen KPV en de bindingsplaats voor importine-alfa3 op p65RelA.1, 4
Melanocortinereceptoren
Een overzichtsartikel uit 2008 beschrijft dat alfa-MSH werkt via melanocortinereceptoren op centrale cellen, immuuncellen en perifere niet-immuuncellen. Bij muizen met een niet-functionele MC1R werden de effecten van KPV bij DSS-colitis gerapporteerd als ten minste gedeeltelijk onafhankelijk van MC1R-signalering. In epitheelcellen van de luchtwegen was MC3R vereist voor de werking van gamma-MSH, terwijl de werking van KPV werd toegeschreven aan remming van de import van p65RelA in de celkern.2–4
Stand van het onderzoek
KPV is onderzocht in celkweek en in muismodellen van colitis, waaronder door DSS en TNBS geïnduceerde colitis en T-celtransfercolitis. Daarnaast is het onderzocht in een AOM/DSS-model van colitis-geassocieerde kanker bij wildtype- en PepT1-knock-outmuizen. KPV geladen in nanodeeltjes binnen een polysacharidehydrogel die is ontworpen voor gerichte afgifte in het colon, is onderzocht in cellen en in een DSS-muismodel. Een overzichtsartikel uit 2008 vatte in-vitro- en in-vivo-onderzoek naar alfa-MSH, KPV en KdPT samen en besprak toekomstperspectieven voor deze tripeptiden. In de hier vermelde referenties is KPV zelf alleen in experimenten met cellen en muizen onderzocht.1–3, 5, 6
Gepubliceerd onderzoek in het kort
- In vitro
Transport van KPV door PepT1 en NF-kB- en MAP-kinasesignalering in intestinale epitheelcellijnen en Jurkat-T-cellijnen
- Diermodel
KPV bij DSS- en T-celtransfercolitis bij muizen, waaronder muizen met een niet-functionele MC1R
- In vitro
KPV, NF-kB-signalering en importine-afhankelijke import van p65RelA in de celkern in geïmmortaliseerde humane bronchiale epitheelcellen
- Diermodel
Rol van PepT1 bij colitis-geassocieerde kanker in het AOM/DSS-model bij PepT1-transgene en knock-outmuizen, en KPV bij wildtype- en PepT1-knock-outmuizen
- Diermodel
Met KPV geladen nanodeeltjes in een op het colon gerichte polysacharidehydrogel bij DSS-colitis bij muizen
- Overzichtsartikel
Biochemie en gerapporteerde ontstekingsremmende effecten van alfa-MSH en de verwante tripeptiden KPV en KdPT
Referenties
- Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, et al. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology (2008). doi:10.1053/j.gastro.2007.10.026
- Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases (2008). doi:10.1002/ibd.20334
- Brzoska T, Luger TA, Maaser C, et al. Alpha-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, antiinflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Endocrine Reviews (2008). doi:10.1210/er.2007-0027
- Land SC. Inhibition of cellular and systemic inflammation cues in human bronchial epithelial cells by melanocortin-related peptides: mechanism of KPV action and a role for MC3R agonists. International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology (2012). PubMed 22837805
- Viennois E, Ingersoll SA, Ayyadurai S, et al. Critical role of PepT1 in promoting colitis-associated cancer and therapeutic benefits of the anti-inflammatory PepT1-mediated tripeptide KPV in a murine model. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (2016). doi:10.1016/j.jcmgh.2016.01.006
- Laroui H, Dalmasso G, Nguyen HT, et al. Drug-loaded nanoparticles targeted to the colon with polysaccharide hydrogel reduce colitis in a mouse model. Gastroenterology (2010). doi:10.1053/j.gastro.2009.11.003
Literatuuroverzicht opgesteld op 15 oktober 2026.