Verbindingsonderzoek
MOTS-c: onderzoeksoverzicht
MOTS-c is een peptide van 16 aminozuren dat wordt gecodeerd door een kort open leesraam binnen het 12S-rRNA-gen van het mitochondriale DNA. Het is in gekweekte cellen en knaagdiermodellen onderzocht in verband met de folaatcyclus, de ophoping van AICAR en de activering van AMPK, en in observationeel onderzoek bij mensen waarin de endogene concentraties in skeletspier en bloed werden gemeten.1, 3
Werkingsmechanisme in het kort
- Folaatcyclus en de-novo-purinesyntheseEr is gerapporteerd dat deze in gekweekte cellen door MOTS-c worden geremd, met ophoping van AICAR.1
- AMPKIn celstudies is gerapporteerd dat AMPK stroomafwaarts van de ophoping van AICAR wordt geactiveerd; beschreven als het centrale knooppunt van de voorgestelde route.1, 6
- Celkern en NRF2In celstudies werd gerapporteerd dat MOTS-c onder glucosebeperking de celkern binnengaat en een interactie aangaat met NRF2.2
- SkeletspierIn studies bij muizen voorgesteld als belangrijkste doelweefsel; er is gerapporteerd dat endogeen MOTS-c bij inspanning toeneemt in spierweefsel en bloed bij de mens.1, 3
De as folaat-AICAR-AMPK en de signaalfunctie in de celkern lijken met elkaar samen te hangen, aangezien in celstudies werd gerapporteerd dat de regulatie van kerngenen door MOTS-c afhankelijk is van AMPK; of deze stappen bij de mens op dezelfde manier verlopen, wordt nog onderzocht.1, 2, 6
Wat het is
MOTS-c staat voor ‘mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c’. Het is een peptide van 16 aminozuren dat wordt gecodeerd binnen het mitochondriale 12S-rRNA-gen, waar het werd geïdentificeerd als een kort open leesraam. Het behoort tot de mitochondriaal afgeleide peptiden, een groep waartoe ook humanine en de ‘small humanin-like peptides’ behoren.1, 6
Conservering en detectie
Een sequentievergelijking tussen 14 soorten wees erop dat MOTS-c sterk geconserveerd is, vooral in de eerste 11 residuen. Endogeen MOTS-c is gerapporteerd in weefsels van knaagdieren en in plasma van knaagdieren en mensen, gemeten met een MOTS-c-specifieke immunochemische bepaling.1
Hoe het werkt
De meeste mechanistische gegevens zijn afkomstig uit gekweekte cellen en muizen. Bewijs uit deze modellen mag niet worden opgevat als bewijs bij mensen.1–3
Folaatcyclus en AMPK (in vitro)
In HEK293-cellen werd gerapporteerd dat stabiele expressie van MOTS-c, of blootstelling van de cellen aan synthetisch MOTS-c, de folaatcyclus en de daarmee verbonden de-novo-purinesynthese remde. Dit ging gepaard met ophoping van AICAR, een endogene activator van AMPK, en met activering van AMPK.1
Signalering in de celkern (in vitro)
Onder metabole stress, zoals glucosebeperking, werd gerapporteerd dat MOTS-c zich naar de celkern verplaatst. Daar werd het in verband gebracht met de regulatie van kerngenen, waaronder genen met antioxidant-responselementen, en met een interactie met de transcriptiefactor NRF2. Er werd gerapporteerd dat deze rol in de celkern afhankelijk is van AMPK.2
Diermodellen
Bij muizen is MOTS-c onderzocht in modellen van leeftijdsgebonden en door een vetrijk dieet geïnduceerde insulineresistentie en van door voeding geïnduceerde obesitas, waarbij skeletspier werd voorgesteld als belangrijkste doelweefsel. Een latere studie onderzocht de fysieke prestaties en de genexpressie in skeletspier bij jonge muizen, muizen van middelbare leeftijd en oude muizen.1, 3
Stand van het onderzoek
Het hier vermelde onderzoek bij mensen heeft het lichaamseigen (endogene) MOTS-c gemeten. In geen van deze studies is het peptide zelf bij mensen getest.3–5
Observationele gegevens bij mensen
Er is gerapporteerd dat inspanning de expressie van endogeen MOTS-c in humane skeletspier en in de circulatie verhoogt. Een systematisch overzichtsartikel met meta-analyse van mitochondriaal afgeleide peptiden bundelde metingen van circulerend MOTS-c bij mensen met diabetes en bij mensen met obesitas.3, 5
Vragen over de meting
Een massaspectrometrische methode die voor dopingcontrole werd ontwikkeld, kon de plasmaconcentraties van MOTS-c die met een commerciële ELISA waren gerapporteerd, niet bevestigen. De auteurs wezen op aanzienlijke verschillen tussen de twee methoden; gepubliceerde waarden in de circulatie moeten daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.4
Open vragen
Overzichtsartikelen beschrijven het onderzoek naar MOTS-c bij diabetes type 1 en type 2 en bij verouderingsgerelateerde aandoeningen als een terrein van lopend onderzoek.6
Gepubliceerd onderzoek in het kort
- Diermodel
Modellen van insulineresistentie en door voeding geïnduceerde obesitas bij muizen, naast experimenten in gekweekte cellen naar de folaatcyclus, AICAR en AMPK
- In vitro
Translocatie naar de celkern onder glucosebeperking en NRF2-gekoppelde regulatie van kerngenen in cellen
- Diermodel
Fysieke prestaties en genexpressie in skeletspier bij muizen van verschillende leeftijdsgroepen, met aanvullende waarnemingen van door inspanning geïnduceerd endogeen MOTS-c in spierweefsel en bloed bij de mens
- In vitro
Analytische methode: massaspectrometrische detectie van MOTS-c in humane plasmamonsters voor dopingcontrole, vergeleken met een commerciële ELISA
- Overzichtsartikel
Systematisch overzichtsartikel en meta-analyse van mitochondriaal afgeleide peptiden, met gebundelde gegevens over circulerend MOTS-c bij diabetes en obesitas
- Overzichtsartikel
MOTS-c en andere mitochondriaal gecodeerde peptiden bij diabetes en verouderingsgerelateerde ziekten
Stand van het onderzoek: Er is een massaspectrometrische methode voor de detectie van MOTS-c in plasma ontwikkeld voor dopingcontrole, gevalideerd overeenkomstig de International Standard for Laboratories van het Wereldantidopingagentschap.4
Technische specificaties
- Molecuulmassa
- 2174 Da
- CAS-nummer
- 1627580-64-6
Referenties
- Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism (2015). doi:10.1016/j.cmet.2015.02.009
- Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metabolism (2018). doi:10.1016/j.cmet.2018.06.008
- Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications (2021). doi:10.1038/s41467-020-20790-0
- Knoop A, Thomas A, Thevis M. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Communications in Mass Spectrometry (2019). doi:10.1002/rcm.8337
- Zhou Q, Yin S, Lei X, et al. The correlation between mitochondrial derived peptide (MDP) and metabolic states: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & Metabolic Syndrome (2024). doi:10.1186/s13098-024-01405-w
- Kong BS, Lee C, Cho YM. Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c, Diabetes, and Aging-Related Diseases. Diabetes & Metabolism Journal (2023). doi:10.4093/dmj.2022.0333
Literatuuroverzicht opgesteld op 15 oktober 2026.