Verbindingsonderzoek
Retatrutide: onderzoeksoverzicht
Retatrutide (LY3437943) is één enkel peptide dat is ontworpen om als agonist te werken op drie hormoonreceptoren: de GIP-receptor, de GLP-1-receptor en de glucagonreceptor. Het is onderzocht in celgebaseerde tests, in muismodellen voor obesitas en in klinische studies naar lichaamsgewicht, glykemische parameters en levervet.1–6
Werkingsmechanisme in het kort
- GIP-receptorIncretinereceptor. In vitro werd voor retatrutide de grootste activiteit op deze receptor gerapporteerd.1
- GLP-1-receptorIncretinereceptor. De activiteit in vitro was grofweg vergelijkbaar met de activiteit op de glucagonreceptor. Bij muizen werd deze activiteit in verband gebracht met een verminderde voedselinname.1
- GlucagonreceptorIn studies bij muizen werd dit deel van het profiel in verband gebracht met een verhoogd energieverbruik.1
In studies bij muizen werd de glucagonreceptorcomponent in verband gebracht met het energieverbruik en werden de incretinecomponenten in verband gebracht met een verminderde voedselinname. Hoeveel elke receptor bij de mens bijdraagt, wordt nog onderzocht.1
Wat het is
Retatrutide, ontwikkelingscode LY3437943, is één enkel peptide dat is ontworpen om drie hormoonreceptoren te activeren: de receptor voor glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP), de receptor voor glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en de glucagonreceptor. De ontdekking en eerste karakterisering ervan werden in 2022 gepubliceerd. De klinische ontwikkeling wordt gesponsord door Eli Lilly and Company. Een publicatie uit 2026 beschrijft het als in klinische ontwikkeling voor diabetes type 2, obesitas en daarmee samenhangende complicaties.1–3, 6
Hoe het werkt
Retatrutide combineert in één molecuul activiteit op de twee incretinereceptoren, GIP en GLP-1, met activiteit op de glucagonreceptor. Het meeste van wat bekend is over de bijdrage van elke receptor, is afkomstig uit in-vitro- en knaagdieronderzoek.1
Receptorprofiel in vitro
In celgebaseerde tests activeerde LY3437943 de glucagon- en de GLP-1-receptor in grofweg vergelijkbare mate. Er is gerapporteerd dat de activiteit op de GIP-receptor groter was dan op elk van de beide andere receptoren.1
Bevindingen in diermodellen
Bij obese muizen werden een afname van het lichaamsgewicht en veranderingen in de glykemische controle gerapporteerd. De auteurs brachten de glucagonreceptorcomponent in verband met een verhoogd energieverbruik, naast de verminderde voedselinname die samenhangt met activiteit op de GIP- en GLP-1-receptor. De relatieve bijdrage van elke receptor wordt nog onderzocht.1
Stand van het onderzoek
Retatrutide is geëvalueerd in klinische fase 1-, fase 2- en fase 3-studies die werden gesponsord door Eli Lilly and Company. Het is een experimentele verbinding.1–3, 5, 6
Vroege klinische studies
Een fase 1-studie, gerapporteerd in het ontdekkingsartikel uit 2022, onderzocht veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek. Een fase 1b-studie bij mensen met diabetes type 2 onderzocht veiligheid en verdraagbaarheid als primaire eindpunten, met farmacokinetische en farmacodynamische parameters als secundaire eindpunten.1, 2
Fase 2-studies
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie bij volwassenen met obesitas, of met overgewicht en ten minste één gewichtsgerelateerde aandoening, onderzocht de verandering in lichaamsgewicht als primair eindpunt. Een fase 2a-substudie van deze studie, bij deelnemers met metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD), onderzocht de verandering in levervet als primair eindpunt. Daarnaast werd onderzocht hoe veranderingen in levervet samenhingen met lichaamsgewicht, buikvet en markers van insulinegevoeligheid en lipidenmetabolisme.3, 4
Fase 3-programma
Resultaten van de fase 3-studie TRIUMPH-1 bij volwassenen met obesitas zonder diabetes werden in 2026 gepubliceerd. Daarin werden de verandering in lichaamsgewicht en, in subgroepen, kniepijn bij knieartrose en de apneu-hypopneu-index bij obstructieve slaapapneu onderzocht. De fase 3-studie TRANSCEND-T2D-1 bij volwassenen met diabetes type 2 onderzocht de verandering in HbA1c als primair eindpunt.5, 6
Gepubliceerd onderzoek in het kort
- In vitro
Activiteit op de GIP-, GLP-1- en glucagonreceptor in celgebaseerde tests
- Diermodel
Lichaamsgewicht, voedselinname, energieverbruik en glykemische controle bij obese muizen
- Klinische studie
Fase 1b: veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek bij mensen met diabetes type 2
- Klinische studie
Fase 2: verandering in lichaamsgewicht bij volwassenen met obesitas of overgewicht
- Klinische studie
Fase 2a-substudie: levervet bij metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte
- Klinische studie
Fase 3 TRIUMPH-1: lichaamsgewicht, met subgroepen voor knieartrose en slaapapneu
Stand van het onderzoek: Retatrutide (LY3437943) is een experimentele verbinding die volgens een fase 3-publicatie uit 2026 in klinische ontwikkeling is, in studies die worden gesponsord door Eli Lilly and Company.5, 6
Technische specificaties
- Molecuulmassa
- 4731 Da
- CAS-nummer
- 2381089-83-2
Referenties
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism (2022). doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013
- Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet (2022). doi:10.1016/S0140-6736(22)02033-5
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine (2023). doi:10.1056/NEJMoa2301972
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine (2024). doi:10.1038/s41591-024-03018-2
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al.; TRIUMPH-1 Investigators. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine (2026). doi:10.1056/NEJMoa2604169
- Bajaj HS, Welch M, Shah P, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet (2026). doi:10.1016/S0140-6736(26)00967-0
Literatuuroverzicht opgesteld op 15 oktober 2026.