Investigación sobre Mazdutida: Agonismo Dual de los Receptores GLP-1 y Glucagón — Beneficios Potenciales

La mazdutida, también denominada IBI362 o LY3305677, es un medicamento basado en péptidos diseñado para actuar sobre dos receptores hormonales relevantes para el metabolismo.

Pertenece a la categoría de agonistas duales de receptores, que activan dos vías biológicas diferentes de forma simultánea.

Sus principales objetivos son:

• Receptores GLP-1: relacionados con el apetito, la secreción de insulina y el control de la glucosa.
• Receptores de glucagón: relacionados con el metabolismo energético, la producción de glucosa y la utilización de nutrientes almacenados.

Los investigadores estudian esta combinación porque podría aportar beneficios metabólicos adicionales a los de la activación de GLP-1 por sí sola.

Los ensayos clínicos ya han demostrado efectos importantes sobre el peso y la glucosa sanguínea, mientras continúa la investigación sobre salud hepática, metabolismo de las grasas y factores de riesgo cardiovascular.

Para comprender su acción conviene conocer las dos hormonas que imita.

1. GLP-1: apetito y regulación de la glucemia

GLP-1 significa péptido similar al glucagón tipo 1. Es una hormona natural liberada por el intestino después de comer.

Ayuda a regular la ingesta alimentaria y la glucosa mediante varios mecanismos:

• Reduce el apetito: influye en las vías de hambre y saciedad.
• Favorece la secreción de insulina: estimula la liberación de insulina cuando aumenta la glucemia.
• Retrasa el vaciamiento gástrico: hace más lento el paso de los alimentos desde el estómago.
• Reduce la secreción de glucagón: limita la producción innecesaria de glucosa cuando la glucemia es alta.

Estas acciones explican por qué los medicamentos basados en GLP-1 han adquirido importancia en la diabetes y la obesidad.

2. Glucagón: energía y regulación metabólica

El glucagón es otra hormona natural producida principalmente por las células alfa del páncreas.

Su función mejor conocida es mantener la glucosa sanguínea, especialmente durante el ayuno.

También participa en:

• La producción hepática de glucosa.
• El metabolismo de las grasas.
• El metabolismo de los aminoácidos.
• El equilibrio energético.

Los datos experimentales sugieren que activar su receptor podría elevar el gasto energético en determinadas circunstancias.

Esta es una razón para investigar fármacos que combinen las acciones del GLP-1 y el glucagón.

Sin embargo, el glucagón también puede aumentar la producción de glucosa. Al combinar ambas señales se intenta equilibrar sus efectos potencialmente contrapuestos.

3. ¿Por qué combinar ambos receptores?

El fundamento de la mazdutida es relativamente sencillo.

La señalización GLP-1 puede reducir el consumo de alimentos y mejorar la glucemia; la señalización del glucagón podría añadir efectos sobre la actividad metabólica.

Respuesta metabólica combinada: se investiga por sus efectos sobre el peso, la glucemia y los indicadores cardiometabólicos.

Esta comparación conceptual no demuestra cuánto contribuye cada receptor por separado a los resultados clínicos.

Diversos ensayos clínicos han evaluado la mazdutida en personas con sobrepeso, obesidad y diabetes tipo 2.

Algunos resultados están respaldados por grandes ensayos aleatorizados, mientras que otros siguen siendo preliminares.

La reducción de peso es uno de los efectos mejor investigados de la mazdutida.

Al activar GLP-1 puede modificar las señales relacionadas con el hambre y ayudar a disminuir la ingesta de alimentos.

Los investigadores también estudian si la activación adicional del receptor de glucagón aporta efectos metabólicos complementarios.

¿Qué encontraron los ensayos clínicos?

GLORY-1, un ensayo de fase 3 publicado en 2025 en el New England Journal of Medicine, estudió a 610 adultos chinos con sobrepeso u obesidad.

Tras 48 semanas, los cambios medios de peso fueron:

Otro ensayo de fase 3, GLORY-2, publicado en JAMA en 2026, estudió una dosis mayor en adultos con obesidad.

A las 60 semanas, la pérdida de peso media con mazdutida fue del 16,65%, frente al 1,50% con placebo.

Los resultados indican pérdidas significativas de peso en condiciones clínicas controladas. Véanse GLORY-1 y GLORY-2.

Es importante subrayar que estos estudios se realizaron bajo supervisión médica y protocolos definidos, no con productos de investigación adquiridos a proveedores independientes.

También se ha estudiado la acción de la mazdutida sobre la glucemia, especialmente en pacientes con diabetes tipo 2.

La activación del GLP-1 permite que el páncreas libere insulina en respuesta a valores elevados de glucosa.

Esto puede mejorar su control y reducir el riesgo de una secreción excesiva de insulina cuando la glucemia es normal.

¿Qué muestran los datos?

DREAMS-1, un ensayo de fase 3 publicado en Nature, estudió a 320 adultos con diabetes tipo 2.

A las 24 semanas se observaron los siguientes cambios de HbA1c, indicador de la glucemia media de los últimos tres meses aproximadamente:

Los grupos de mazdutida también registraron una mayor pérdida de peso media que el grupo placebo.

Los hallazgos sugieren que el compuesto puede mejorar simultáneamente el control glucémico y el peso corporal.

Resulta relevante porque la obesidad y la diabetes tipo 2 suelen coexistir. Véase DREAMS-1.

Otra línea de investigación estudia la acumulación de grasa en el hígado.

El exceso de grasa hepática se asocia con alteraciones metabólicas y puede contribuir a la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD).

El hígado expresa numerosos receptores de glucagón, por lo que es especialmente interesante para investigar agonistas duales.

¿Qué han descubierto los investigadores?

Un análisis exploratorio de GLORY-1 midió la grasa hepática mediante resonancia magnética.

Entre quienes tenían al menos un 10% de grasa hepática al inicio, el grupo tratado con 6 mg mostró una reducción relativa aproximada del 80,2% después de 48 semanas.

Se trata de un cambio porcentual relativo en la grasa medida, no de una disminución de 80 puntos porcentuales.

Estos resultados apuntan a posibles efectos importantes sobre la grasa hepática. Véase el análisis exploratorio GLORY-1.

No obstante, son datos exploratorios. Se necesitan más investigaciones para saber si mejora directamente la inflamación, la fibrosis o los resultados hepáticos a largo plazo.

La actividad sobre receptores de glucagón diferencia a la mazdutida de los medicamentos que actúan solamente sobre GLP-1.

Se ha propuesto que esta señal puede modificar el uso de energía y de nutrientes almacenados.

Entre los mecanismos posibles destacan:

• Cambios en el metabolismo hepático de las grasas.
• Mayor movilización de determinados sustratos energéticos.
• Modificaciones del gasto energético.
• Alteraciones en vías de señalización metabólica.

Algunos estudios animales y experimentos con agonistas duales similares respaldan estas posibilidades.

Sin embargo, no se ha demostrado que la mazdutida aumente de manera independiente el gasto energético en reposo en humanos, ni que un metabolismo acelerado explique sus resultados de peso.

La pérdida de peso clínica no constituye una prueba de que produzca una «quema directa de grasa».

Se han evaluado posibles cambios en diversos indicadores:

• Circunferencia de cintura.
• Presión arterial.
• Triglicéridos.
• Colesterol.
• Glucemia.

GLORY-2 encontró mejoras en varios de ellos junto con una reducción importante del peso.

Por ejemplo, a las 60 semanas la circunferencia de cintura disminuyó aproximadamente 12,82 cm con mazdutida y 2,00 cm con placebo. La presión arterial sistólica también se redujo más en el grupo tratado. Véase GLORY-2.

Estos cambios podrían favorecer la salud metabólica general.

Sin embargo, la mejoría de los marcadores de riesgo no demuestra por sí misma una reducción de infartos, accidentes cerebrovasculares o mortalidad cardiovascular. Se necesitan ensayos de resultados a largo plazo.

La mazdutida pertenece a la familia de terapias metabólicas basadas en péptidos, aunque su perfil de receptores es distinto.

La diferencia principal es la combinación GLP-1/glucagón en vez de GLP-1/GIP.

Esto genera un perfil biológico diferente que podría ofrecer efectos metabólicos adicionales.

No obstante, el número de receptores no determina necesariamente la eficacia. Para comparar compuestos hacen falta ensayos directos bien diseñados.

Como otros fármacos que activan GLP-1, la mazdutida puede provocar molestias gastrointestinales.

Las más notificadas son:

• Náuseas.
• Vómitos.
• Diarrea.
• Menor apetito.
• Molestias abdominales.

En GLORY-2 se registraron vómitos en el 53,1% de los tratados con mazdutida, frente al 1,3% de los que recibieron placebo. Las náuseas y la diarrea también fueron más frecuentes.

Aunque la mayoría de los eventos adversos se clasificaron como leves o moderados, pueden ser importantes y provocar la interrupción del tratamiento. Véase GLORY-2.

Continúan los estudios sobre seguridad y tolerabilidad a largo plazo, resultados cardiovasculares, vesícula biliar, complicaciones pancreáticas y composición corporal.

Los resultados prometedores no eliminan numerosas preguntas científicas.

Seguridad a largo plazo

Los ensayos proporcionan datos valiosos, pero los efectos del tratamiento durante muchos años se conocen menos.

Efectos sobre la masa muscular

La pérdida de peso puede incluir grasa y tejido magro. Se necesitan datos adicionales sobre conservación muscular y composición corporal.

Beneficios cardiovasculares a largo plazo

Las mejoras de presión arterial, colesterol y peso son alentadoras, pero todavía debe comprobarse si reducen los eventos cardiovasculares.

Beneficios adicionales de activar glucagón

El mecanismo dual resulta interesante, pero aún no se conoce qué proporción de la pérdida de peso depende específicamente del receptor de glucagón.

¿Qué ocurre después de suspender el tratamiento?

Se necesitan datos sobre recuperación del peso y persistencia de los beneficios metabólicos después de interrumpirlo.

La mazdutida ha recibido autorización en China para indicaciones específicas relacionadas con control del peso y diabetes tipo 2.

Las autorizaciones son diferentes según el país: la aprobación china no implica aprobación para uso médico en la Unión Europea ni Estados Unidos.

Deben comprobarse siempre la situación regulatoria, las indicaciones y las condiciones de prescripción con las autoridades competentes.

Nota de investigación: Los ensayos farmacéuticos regulados no demuestran la seguridad, esterilidad, identidad o eficacia de productos comercializados independientemente como péptidos de investigación. Este artículo no ofrece instrucciones de autoadministración.

La mazdutida representa un avance importante en el estudio de terapias metabólicas peptídicas.

Su activación conjunta de GLP-1 y glucagón actúa sobre mecanismos relacionados con el apetito, la glucosa y el metabolismo energético.

Los ensayos en humanos han demostrado reducciones importantes del peso y mejor control de la glucemia, especialmente en personas con obesidad o diabetes tipo 2.

Otros resultados sugieren posibles efectos sobre grasa hepática, presión arterial, cintura y marcadores cardiometabólicos.

Aun así, los posibles beneficios vinculados al gasto energético y a la activación específica del glucagón siguen sin estar completamente aclarados.

En conjunto, la mazdutida es un ejemplo prometedor de cómo los péptidos de acción dual podrían ampliar las alternativas frente a las enfermedades metabólicas. Los futuros estudios determinarán su eficacia y seguridad prolongadas y sus posibles ventajas sobre otros tratamientos.

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