5-Amino-1MQ : aperçu de la recherche

Le 5-amino-1MQ est une petite molécule organique de la classe des méthylquinoliniums, porteuse d’une charge positive permanente sur l’azote du quinolinium et, comme son nom l’indique, d’une amine primaire en position 5. Ce n’est pas un peptide et il ne contient aucune chaîne d’acides aminés. Son squelette est issu d’une étude de relation structure-activité portant sur des analogues N-méthylés de quinolinium, d’isoquinolinium, de pyridinium et de benzimidazolium, dans laquelle les quinoliniums ont été retenus comme la série la plus active vis-à-vis de la NNMT ; les méthylquinoliniums porteurs d’une amine primaire ont ensuite été caractérisés plus en détail.2, 3, 5

La NNMT catalyse la N-méthylation du nicotinamide en utilisant la SAM comme donneur de méthyle, ce qui produit du 1-méthylnicotinamide. Dans les travaux de relation structure-activité, l’amarrage moléculaire in silico a placé les analogues de quinolinium dans le site de liaison du substrat de l’enzyme. Dans des adipocytes en culture, le 1-méthylnicotinamide intracellulaire, le NAD+, la SAM et la lipogenèse ont servi d’indicateurs de l’inhibition de la NNMT. La perméabilité membranaire a été caractérisée par des tests sur membrane artificielle et sur cellules Caco-2, et la sélectivité a été évaluée vis-à-vis de méthyltransférases SAM-dépendantes structurellement apparentées et d’enzymes de la voie de récupération du NAD+.2, 3

Les travaux publiés sur le 5-amino-1MQ et sa série sont précliniques. Ils comprennent des tests enzymatiques et cellulaires ; des modèles de rongeurs d’obésité induite par l’alimentation, dans lesquels la composition corporelle, des paramètres de glycémie et d’insulinémie, l’histopathologie hépatique et la distribution tissulaire ont été examinés ; une étude chez des souris âgées portant sur un composé de la même série, présenté uniquement comme un inhibiteur de la NNMT, qui a examiné l’activité des cellules souches musculaires et la régénération après une lésion musculaire induite ; ainsi qu’une caractérisation analytique et pharmacocinétique chez le rat. Dans l’étude de 2024 chez la souris, les auteurs déclarent que certains d’entre eux ont fondé une entreprise qui développe des inhibiteurs de la NNMT, y sont employés ou y ont travaillé, tandis que les articles de 2018 et 2019 ne déclarent aucun conflit d’intérêts.2–6

• In vitro

  Relations structure-activité de quinoliniums N-méthylés et de squelettes apparentés vis-à-vis de la NNMT, avec amarrage moléculaire dans le site de liaison du substrat

  [2]

• In vitro

  Perméabilité membranaire, sélectivité vis-à-vis de méthyltransférases apparentées et d’enzymes de la voie de récupération du NAD+, et mesures du 1-méthylnicotinamide, du NAD+, de la SAM et de la lipogenèse dans des adipocytes en culture

  [3]

• Modèle animal

  Poids corporel, masse de tissu adipeux blanc, taille des adipocytes et paramètres lipidiques plasmatiques chez des souris rendues obèses par l’alimentation

  [3]

• Modèle animal

  Activité des cellules souches musculaires, aire de section transversale des myofibres et fonction contractile après une lésion musculaire induite chez des souris âgées, avec un inhibiteur de la même série présenté uniquement sous le nom NNMTi

  [4]

• Modèle animal

  Méthode LC-MS/MS validée pour la quantification du 5-amino-1-methyl quinolinium dans le plasma et l’urine de rat, appliquée à la caractérisation pharmacocinétique chez le rat

  [5]

• Modèle animal

  Composition corporelle, paramètres de glycémie et d’insulinémie, histopathologie hépatique, pharmacocinétique plasmatique et distribution tissulaire chez des souris rendues obèses par l’alimentation

  [6]

État de la recherche: Les références citées ici décrivent uniquement des études cellulaires et chez le rongeur et ne rapportent aucun essai clinique du 5-amino-1MQ chez l’humain.3–6