Recherche sur le composé
Retatrutide : aperçu de la recherche
Le rétatrutide (LY3437943) est un peptide unique conçu pour agir comme agoniste de trois récepteurs hormonaux : le récepteur du GIP, le récepteur du GLP-1 et le récepteur du glucagon. Il a été étudié dans des essais cellulaires, dans des modèles murins d’obésité et dans des essais cliniques portant sur le poids corporel, les paramètres glycémiques et la graisse hépatique.1–6
Le mécanisme en bref
- Récepteur du GIPRécepteur des incrétines. In vitro, l’activité du rétatrutide a été décrite comme la plus élevée au niveau de ce récepteur.1
- Récepteur du GLP-1Récepteur des incrétines. In vitro, l’activité était globalement comparable à celle observée au niveau du récepteur du glucagon. Chez la souris, elle a été associée à une diminution de la prise alimentaire.1
- Récepteur du glucagonDans les études chez la souris, cette composante du profil a été associée à une augmentation de la dépense énergétique.1
Dans les études chez la souris, la composante liée au récepteur du glucagon a été associée à la dépense énergétique, et les composantes incrétiniques à une diminution de la prise alimentaire. La contribution de chaque récepteur chez l’humain est encore à l’étude.1
De quoi s’agit-il ?
Le rétatrutide, code de développement LY3437943, est un peptide unique conçu pour activer trois récepteurs hormonaux : le récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), le récepteur du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1) et le récepteur du glucagon. Sa découverte et sa caractérisation initiale ont été publiées en 2022. Eli Lilly and Company est le promoteur de son développement clinique. Une publication de 2026 le décrit comme en cours de développement clinique dans le diabète de type 2, l’obésité et les complications associées.1–3, 6
Mode d’action
Le rétatrutide associe, au sein d’une même molécule, une activité au niveau des deux récepteurs des incrétines, GIP et GLP-1, et une activité au niveau du récepteur du glucagon. L’essentiel des connaissances sur la contribution de chaque récepteur provient de travaux in vitro et chez le rongeur.1
Profil d’activité sur les récepteurs in vitro
Dans des essais cellulaires, le LY3437943 a activé les récepteurs du glucagon et du GLP-1 à un degré globalement comparable. Son activité au niveau du récepteur du GIP a été décrite comme supérieure à celle observée au niveau de chacun des deux autres récepteurs.1
Résultats dans les modèles animaux
Chez des souris obèses, une diminution du poids corporel et des modifications de l’équilibre glycémique ont été rapportées. Les auteurs ont associé la composante liée au récepteur du glucagon à une augmentation de la dépense énergétique, en plus de la diminution de la prise alimentaire associée à l’activité au niveau des récepteurs du GIP et du GLP-1. La contribution relative de chaque récepteur fait encore l’objet de recherches.1
État de la recherche
Le rétatrutide a été évalué dans des essais cliniques de phase 1, de phase 2 et de phase 3 promus par Eli Lilly and Company. Il s’agit d’un composé expérimental.1–3, 5, 6
Premières études cliniques
Une étude de phase 1, rapportée dans l’article de découverte de 2022, a examiné la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique. Un essai de phase 1b mené chez des personnes atteintes de diabète de type 2 avait pour critères d’évaluation principaux la sécurité et la tolérance, et pour critères d’évaluation secondaires des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.1, 2
Essais de phase 2
Un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, mené chez des adultes atteints d’obésité, ou en surpoids et présentant au moins une affection liée au poids, avait pour critère d’évaluation principal la variation du poids corporel. Une sous-étude de phase 2a de cet essai, menée chez des participants atteints de maladie stéatosique du foie associée à une dysfonction métabolique (MASLD), avait pour critère d’évaluation principal la variation de la graisse hépatique. Elle a également examiné le lien entre les variations de la graisse hépatique et celles du poids corporel, de la graisse abdominale et des marqueurs de la sensibilité à l’insuline et du métabolisme lipidique.3, 4
Programme de phase 3
Les résultats de l’essai de phase 3 TRIUMPH-1, mené chez des adultes atteints d’obésité sans diabète, ont été publiés en 2026. Cet essai a examiné la variation du poids corporel et, dans des sous-groupes, la douleur du genou dans la gonarthrose et l’index d’apnées-hypopnées dans le syndrome d’apnées obstructives du sommeil. L’essai de phase 3 TRANSCEND-T2D-1, mené chez des adultes atteints de diabète de type 2, avait pour critère d’évaluation principal la variation de l’HbA1c.5, 6
La recherche publiée en bref
- In vitro
Activité au niveau des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon dans des essais cellulaires
- Modèle animal
Poids corporel, prise alimentaire, dépense énergétique et équilibre glycémique chez des souris obèses
- Essai clinique
Phase 1b : sécurité, tolérance et pharmacocinétique chez des personnes atteintes de diabète de type 2
- Essai clinique
Phase 2 : variation du poids corporel chez des adultes atteints d’obésité ou en surpoids
- Essai clinique
Sous-étude de phase 2a : graisse hépatique dans la maladie stéatosique du foie associée à une dysfonction métabolique
- Essai clinique
Phase 3 TRIUMPH-1 : poids corporel, avec des sous-groupes gonarthrose et apnées du sommeil
État de la recherche: Le rétatrutide (LY3437943) est un composé expérimental qu’une publication de phase 3 de 2026 décrit comme en cours de développement clinique, dans des essais promus par Eli Lilly and Company.5, 6
Spécifications techniques
- Masse moléculaire
- 4731 Da
- Numéro CAS
- 2381089-83-2
Références
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism (2022). doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013
- Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet (2022). doi:10.1016/S0140-6736(22)02033-5
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine (2023). doi:10.1056/NEJMoa2301972
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine (2024). doi:10.1038/s41591-024-03018-2
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al.; TRIUMPH-1 Investigators. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine (2026). doi:10.1056/NEJMoa2604169
- Bajaj HS, Welch M, Shah P, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet (2026). doi:10.1016/S0140-6736(26)00967-0
Synthèse de la littérature rédigée le 15 octobre 2026.