Recherche sur le Mazdutide : double agonisme des récepteurs GLP-1 et du glucagon — bénéfices potentiels

Le mazdutide, également appelé IBI362 ou LY3305677, est un médicament à base de peptide conçu pour agir sur deux récepteurs hormonaux importants dans le métabolisme.

Il appartient aux agonistes doubles des récepteurs, qui activent simultanément deux voies biologiques.

Il cible notamment :

• Les récepteurs GLP-1 : associés à l'appétit, à la sécrétion d'insuline et au contrôle glycémique.
• Les récepteurs du glucagon : associés au métabolisme énergétique, à la production de glucose et à l'utilisation des réserves nutritives.

Cette combinaison intéresse les scientifiques car elle pourrait apporter des effets métaboliques allant au-delà de l'activation du seul GLP-1.

Les essais cliniques ont déjà montré des effets sur le poids et la glycémie ; les effets potentiels sur le foie, les lipides et les risques cardiovasculaires restent étudiés.

Pour comprendre le mazdutide, il faut d'abord connaître les deux hormones dont il reproduit les actions.

1. GLP-1 : appétit et régulation glycémique

Le GLP-1, ou peptide-1 de type glucagon, est une hormone naturellement libérée par l'intestin après les repas.

Il intervient dans la consommation alimentaire et la glycémie de plusieurs façons :

• Diminution de l'appétit : action sur les circuits de la faim et de la satiété.
• Stimulation de l'insuline : sécrétion favorisée lorsque la glycémie est élevée.
• Ralentissement de la vidange gastrique : les aliments quittent l'estomac plus lentement.
• Réduction de la sécrétion de glucagon : limitation d'une production inutile de glucose lorsque la glycémie est élevée.

Ces mécanismes expliquent l'importance des médicaments agissant sur le GLP-1 dans le diabète et l'obésité.

2. Glucagon : énergie et métabolisme

Le glucagon est une hormone naturellement produite surtout par les cellules alpha du pancréas.

Sa fonction la mieux connue est de maintenir la glycémie, particulièrement pendant le jeûne.

Il participe également à :

• La production hépatique de glucose.
• Le métabolisme des lipides.
• Le métabolisme des acides aminés.
• L'équilibre énergétique.

Des résultats expérimentaux suggèrent qu'activer ses récepteurs pourrait augmenter la dépense énergétique dans certaines conditions.

Cela explique l'intérêt pour les médicaments associant les actions du GLP-1 et du glucagon.

Cependant, le glucagon peut également accroître la production de glucose. L'association au GLP-1 vise à équilibrer ces effets potentiellement opposés.

3. Pourquoi associer ces récepteurs ?

Le principe du mazdutide est relativement simple.

Le GLP-1 contribue à réduire les apports alimentaires et à améliorer la glycémie, tandis que le glucagon pourrait apporter des effets métaboliques supplémentaires.

Réponse métabolique combinée : étudiée pour la réduction du poids, le contrôle glycémique et les paramètres cardiométaboliques.

Cette représentation conceptuelle ne démontre pas la contribution indépendante de chaque récepteur aux effets cliniques.

Plusieurs études cliniques ont évalué le mazdutide chez des personnes en surpoids, obèses ou atteintes de diabète de type 2.

Certains résultats reposent sur de grands essais randomisés, tandis que d'autres restent exploratoires.

La perte de poids est l'un des effets les mieux étudiés du mazdutide.

En activant le GLP-1, il peut modifier les signaux de faim et aider à diminuer la consommation alimentaire.

Les chercheurs évaluent si l'activation supplémentaire du glucagon ajoute d'autres effets métaboliques.

Que montrent les essais cliniques ?

L'étude GLORY-1, essai de phase 3 paru en 2025 dans le New England Journal of Medicine, concernait 610 adultes chinois en surpoids ou obèses.

Après 48 semaines, les variations moyennes de poids étaient :

GLORY-2, autre essai de phase 3 publié dans le JAMA en 2026, a étudié une dose plus élevée chez des adultes obèses.

Après 60 semaines, la réduction moyenne du poids atteignait 16,65 % sous mazdutide, contre 1,50 % sous placebo.

Ces résultats indiquent une perte de poids importante dans des conditions d'essai contrôlées. Voir GLORY-1 et GLORY-2.

Il s'agissait d'études médicales supervisées avec des protocoles définis, et non de tests sur des produits de recherche provenant de vendeurs indépendants.

Le mazdutide a également été évalué pour ses effets sur la glycémie, notamment chez les personnes diabétiques de type 2.

L'activation du GLP-1 aide le pancréas à libérer de l'insuline lorsque le glucose sanguin augmente.

Elle peut donc améliorer le contrôle glycémique sans stimuler excessivement l'insuline lorsque la glycémie reste normale.

Que montrent les données ?

L'essai de phase 3 DREAMS-1, paru dans Nature, a inclus 320 adultes atteints de diabète de type 2.

Après 24 semaines, les variations suivantes de l'HbA1c — indicateur de la glycémie moyenne sur environ trois mois — ont été observées :

Les personnes traitées par mazdutide ont aussi perdu davantage de poids en moyenne que celles recevant le placebo.

Ces résultats suggèrent une action simultanée sur la glycémie et le poids.

Cette double action est intéressante car l'obésité et le diabète de type 2 coexistent souvent. Voir DREAMS-1.

Une autre piste concerne l'accumulation de graisse dans le foie.

L'excès de graisse hépatique est lié aux troubles métaboliques et peut contribuer à la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD).

Les récepteurs du glucagon sont très présents dans le foie, ce qui fait de cet organe une cible importante pour les études sur les doubles agonistes.

Qu'ont découvert les chercheurs ?

Une analyse exploratoire de GLORY-1 a mesuré la graisse du foie par imagerie par résonance magnétique.

Chez les participants ayant au départ au moins 10 % de graisse hépatique, le groupe mazdutide 6 mg a obtenu une réduction relative d'environ 80,2 % après 48 semaines.

Il s'agit d'une réduction relative de la graisse mesurée, et non d'une baisse de 80 points de pourcentage.

Ces observations suggèrent un effet potentiellement important sur la stéatose. Voir l'analyse exploratoire GLORY-1.

Cette analyse restant exploratoire, d'autres études devront déterminer les effets directs sur l'inflammation, la fibrose et l'évolution des maladies du foie.

L'activation du récepteur du glucagon distingue le mazdutide des médicaments agissant uniquement sur le GLP-1.

Les scientifiques supposent que cette activation pourrait influencer l'utilisation des réserves énergétiques.

Les mécanismes envisagés comprennent :

• Des changements dans le métabolisme hépatique des lipides.
• Une mobilisation accrue de certains substrats énergétiques.
• Des modifications de la dépense énergétique.
• Des changements dans les voies de signalisation métabolique.

Certaines expériences animales et études d'autres doubles agonistes appuient ces hypothèses.

Cependant, il n'est pas établi que le mazdutide augmente indépendamment la dépense énergétique au repos chez l'humain, ni que cette augmentation explique sa perte de poids.

La réduction pondérale constatée en clinique ne prouve pas un effet direct de « combustion des graisses ».

Les recherches ont aussi porté sur :

• Le tour de taille.
• La pression artérielle.
• Les triglycérides.
• Le cholestérol.
• La régulation glycémique.

GLORY-2 a montré des améliorations de plusieurs de ces mesures en parallèle d'une réduction importante du poids.

À 60 semaines, le tour de taille avait diminué d'environ 12,82 cm sous mazdutide contre 2,00 cm sous placebo. La pression artérielle systolique baissait aussi davantage. Voir GLORY-2.

Ces changements pourraient améliorer la santé métabolique générale.

Toutefois, de meilleurs marqueurs de risque ne démontrent pas automatiquement une baisse des infarctus, des AVC ou de la mortalité cardiovasculaire. Des études d'événements à long terme sont nécessaires.

Le mazdutide fait partie des thérapies métaboliques peptidiques, mais son profil de récepteurs est différent.

La principale différence est la combinaison GLP-1/glucagon, plutôt que GLP-1/GIP.

Cela confère un profil biologique particulier qui pourrait produire des effets supplémentaires.

Néanmoins, cibler davantage de récepteurs ne garantit pas une efficacité supérieure. Il faut des essais comparatifs directs bien conçus.

Comme d'autres traitements activant le GLP-1, le mazdutide peut provoquer des effets digestifs.

Les plus courants sont :

• Nausées.
• Vomissements.
• Diarrhée.
• Diminution de l'appétit.
• Gêne abdominale.

Dans GLORY-2, des vomissements ont été signalés chez 53,1 % des patients sous mazdutide, contre 1,3 % sous placebo. Les nausées et diarrhées étaient également plus fréquentes.

Même si la majorité des événements étaient légers à modérés, ils peuvent être importants et conduire à l'arrêt du traitement. Voir GLORY-2.

Les scientifiques poursuivent les travaux sur la tolérance et la sécurité prolongées, les événements cardiovasculaires, la vésicule biliaire, les complications pancréatiques et la composition corporelle.

Des questions essentielles subsistent malgré les résultats encourageants.

Sécurité à long terme

Les essais apportent des informations précieuses, mais les effets après de nombreuses années sont moins connus.

Effets sur la masse musculaire

La perte de poids peut comprendre de la graisse et de la masse maigre. Il faut davantage de données sur la préservation des muscles et la composition corporelle.

Bénéfices cardiovasculaires à long terme

Les améliorations de la tension, du cholestérol et du poids sont encourageantes, mais leur effet sur les événements cardiovasculaires doit être confirmé.

Contribution supplémentaire du glucagon

Le double mécanisme est intéressant, mais la part de perte de poids attribuable spécifiquement à l'activation du glucagon reste inconnue.

Que se passe-t-il après l'arrêt ?

Il faut préciser la reprise de poids éventuelle et la durée des bénéfices métaboliques après l'arrêt du traitement.

Le mazdutide a été autorisé en Chine pour certaines indications liées au contrôle du poids et au diabète de type 2.

Cependant, les autorisations varient selon les pays. L'autorisation en Chine n'implique pas une autorisation médicale dans l'Union européenne ou aux États-Unis.

Il convient de vérifier les indications, le statut réglementaire et les conditions de prescription auprès des autorités concernées.

Note de recherche : Les résultats d'essais pharmaceutiques réglementés ne démontrent pas la sécurité, la stérilité, l'identité ou l'efficacité de peptides vendus séparément pour la recherche. Cet article ne donne aucune instruction d'auto-administration.

Le mazdutide représente une évolution importante des thérapies métaboliques à base de peptides.

En combinant les récepteurs GLP-1 et du glucagon, il agit sur des voies impliquées dans l'appétit, la glycémie et l'énergie.

Les essais chez l'humain ont montré une perte de poids importante et un meilleur contrôle glycémique, notamment chez les personnes obèses ou atteintes de diabète de type 2.

D'autres résultats suggèrent des effets possibles sur la graisse hépatique, la tension artérielle, le tour de taille et d'autres marqueurs cardiométaboliques.

En revanche, l'augmentation potentielle de la dépense énergétique et les bénéfices directement dus au glucagon ne sont pas complètement élucidés.

Le mazdutide illustre ainsi le potentiel des thérapies peptidiques à double action dans les maladies métaboliques. Les prochaines études préciseront son efficacité, sa sécurité à long terme et ses avantages éventuels sur les traitements existants.

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