Ricerca sulla Mazdutide: doppio agonismo dei recettori GLP-1 e del glucagone — potenziali benefici

La mazdutide, chiamata anche IBI362 o LY3305677, è un farmaco a base di peptidi sviluppato per agire su due importanti recettori ormonali coinvolti nel metabolismo.

Appartiene ai doppi agonisti recettoriali, composti che attivano contemporaneamente due vie biologiche diverse.

Agisce su:

• Recettori GLP-1: coinvolti nel controllo dell'appetito, nella secrezione di insulina e nella regolazione glicemica.
• Recettori del glucagone: coinvolti nel metabolismo energetico, nella produzione di glucosio e nell'uso dei nutrienti immagazzinati.

Gli scienziati studiano questa combinazione perché potrebbe offrire benefici metabolici ulteriori rispetto alla sola attivazione del GLP-1.

Gli studi clinici hanno già dimostrato effetti significativi sul peso e sulla glicemia; prosegue la ricerca su fegato, metabolismo dei grassi e fattori di rischio cardiovascolare.

Per comprenderla, è utile conoscere i due ormoni di cui imita l'azione.

1. GLP-1: appetito e glicemia

GLP-1 significa peptide-1 simile al glucagone. È un ormone naturale rilasciato dall'intestino dopo i pasti.

Regola assunzione di cibo e glicemia attraverso diversi meccanismi:

• Riduce l'appetito: agisce sui circuiti della fame e della sazietà.
• Favorisce il rilascio di insulina: ne stimola la secrezione quando la glicemia è elevata.
• Rallenta lo svuotamento gastrico: il cibo lascia lo stomaco più lentamente.
• Riduce il rilascio di glucagone: limita la produzione non necessaria di glucosio quando la glicemia è alta.

Questi meccanismi spiegano il ruolo crescente dei farmaci GLP-1 nella cura del diabete e dell'obesità.

2. Glucagone: energia e regolazione metabolica

Il glucagone è un ormone naturale prodotto soprattutto dalle cellule alfa del pancreas.

La sua funzione più conosciuta è mantenere la glicemia, in particolare durante il digiuno.

Influenza anche:

• La produzione epatica di glucosio.
• Il metabolismo dei grassi.
• Il metabolismo degli amminoacidi.
• L'equilibrio energetico.

Dati sperimentali suggeriscono che attivare il recettore del glucagone possa aumentare il dispendio energetico in alcune condizioni.

Questo spiega l'interesse per farmaci che combinano l'attivazione di GLP-1 e glucagone.

Tuttavia, il glucagone può anche aumentare la produzione di glucosio. L'associazione con GLP-1 mira a bilanciare questi effetti potenzialmente contrastanti.

3. Perché combinare i due recettori?

L'idea alla base della mazdutide è relativamente semplice.

La segnalazione GLP-1 può ridurre il consumo alimentare e migliorare il controllo glicemico, mentre il glucagone potrebbe aggiungere effetti sull'attività metabolica.

Risposta metabolica combinata: studiata per peso corporeo, glicemia e parametri cardiometabolici.

È uno schema concettuale, non una prova del contributo indipendente dei singoli recettori agli effetti clinici.

Diversi studi clinici hanno analizzato la mazdutide in persone con obesità, sovrappeso e diabete di tipo 2.

Alcuni risultati derivano da ampi studi randomizzati; altri rimangono preliminari.

Il dimagrimento è uno degli effetti più studiati della mazdutide.

L'attivazione del GLP-1 può modificare i segnali dell'appetito e favorire una minore assunzione di cibo.

I ricercatori valutano se la stimolazione aggiuntiva del glucagone produca ulteriori effetti metabolici.

Cosa mostrano gli studi clinici?

GLORY-1, studio di fase 3 pubblicato nel 2025 sul New England Journal of Medicine, ha coinvolto 610 adulti cinesi con sovrappeso o obesità.

Dopo 48 settimane, le variazioni medie del peso erano:

GLORY-2, un altro studio di fase 3 pubblicato su JAMA nel 2026, ha valutato una dose superiore in adulti con obesità.

Dopo 60 settimane, la riduzione media del peso con mazdutide era 16,65%, rispetto all'1,50% con placebo.

Questi risultati dimostrano un calo ponderale significativo in condizioni cliniche controllate. Vedi GLORY-1 e GLORY-2.

Si trattava però di studi medici supervisionati con protocolli specifici, non di studi su sostanze da ricerca acquistate da fornitori indipendenti.

La mazdutide è stata studiata anche per i suoi effetti sulla glicemia, soprattutto nel diabete di tipo 2.

L'attivazione del GLP-1 aiuta il pancreas a liberare insulina quando la concentrazione di glucosio aumenta.

Questo può migliorare il controllo glicemico evitando un'eccessiva secrezione di insulina quando i valori sono normali.

Quali sono i risultati?

DREAMS-1, uno studio di fase 3 pubblicato su Nature, ha incluso 320 adulti con diabete di tipo 2.

Dopo 24 settimane, i ricercatori hanno osservato queste variazioni dell'HbA1c, misura della glicemia media degli ultimi tre mesi circa:

I partecipanti trattati con mazdutide hanno registrato anche una maggiore perdita media di peso rispetto al placebo.

I risultati suggeriscono che può migliorare contemporaneamente la glicemia e il peso corporeo.

È interessante perché obesità e diabete di tipo 2 spesso coesistono. Vedi DREAMS-1.

Un altro ambito di ricerca riguarda l'accumulo di grasso nel fegato.

L'eccesso di grasso epatico si associa a disfunzione metabolica e può contribuire alla malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD).

Il fegato esprime molti recettori del glucagone, perciò è un organo di particolare interesse nello studio dei doppi agonisti.

Cosa hanno scoperto i ricercatori?

Un'analisi esplorativa di GLORY-1 ha misurato il grasso epatico mediante risonanza magnetica.

Fra i partecipanti con almeno il 10% di grasso epatico iniziale, il gruppo mazdutide 6 mg ha mostrato una riduzione relativa di circa l'80,2% dopo 48 settimane.

È una riduzione percentuale relativa del grasso misurato, non un calo di 80 punti percentuali.

Questi dati suggeriscono effetti potenzialmente importanti sull'accumulo di grasso epatico. Vedi analisi esplorativa GLORY-1.

L'analisi rimane esplorativa: servono ulteriori studi su infiammazione, fibrosi ed esiti delle malattie epatiche nel lungo periodo.

La componente glucagone distingue la mazdutide dai medicinali che stimolano soltanto GLP-1.

Gli studiosi ipotizzano che il glucagone possa modificare l'uso di energia e riserve nutritive.

I possibili meccanismi sono:

• Cambiamenti nel metabolismo epatico dei grassi.
• Maggiore mobilizzazione di alcuni substrati energetici.
• Variazioni del dispendio energetico.
• Modifiche delle vie di segnalazione metabolica.

Alcuni studi animali e sperimentazioni con doppi agonisti simili sostengono queste ipotesi.

Tuttavia, non è stato dimostrato che la mazdutide aumenti autonomamente il dispendio energetico a riposo nell'uomo o che un metabolismo accelerato spieghi il dimagrimento.

La perdita di peso osservata clinicamente non dimostra un effetto diretto «brucia-grassi».

Gli studi hanno valutato anche:

• Circonferenza della vita.
• Pressione arteriosa.
• Trigliceridi.
• Colesterolo.
• Regolazione della glicemia.

In GLORY-2 sono stati osservati miglioramenti di diversi parametri, insieme a una notevole riduzione del peso.

Dopo 60 settimane, la circonferenza vita era diminuita di circa 12,82 cm con mazdutide contro 2,00 cm con placebo. Anche la pressione sistolica era calata maggiormente. Vedi GLORY-2.

Tali cambiamenti potrebbero favorire la salute metabolica complessiva.

Tuttavia, un miglioramento degli indicatori non dimostra automaticamente meno infarti, ictus o decessi cardiovascolari: servono studi specifici a lungo termine.

La mazdutide appartiene alla famiglia delle terapie metaboliche peptidiche, ma il suo profilo recettoriale è diverso.

La differenza principale è l'attivazione GLP-1/glucagone anziché GLP-1/GIP.

Questo crea un profilo biologico distinto che potrebbe produrre ulteriori effetti metabolici.

Il numero di recettori attivati, però, non determina necessariamente una maggiore efficacia. Occorrono studi comparativi diretti ben progettati.

Come altri medicinali che attivano il GLP-1, la mazdutide può causare disturbi gastrointestinali.

Fra quelli più frequenti:

• Nausea.
• Vomito.
• Diarrea.
• Riduzione dell'appetito.
• Fastidio addominale.

In GLORY-2, il vomito è stato segnalato nel 53,1% dei soggetti trattati e nell'1,3% del gruppo placebo. Nausea e diarrea erano anch'esse più comuni con mazdutide.

Pur essendo perlopiù lievi o moderati, questi eventi possono essere rilevanti e portare all'interruzione del trattamento. Vedi GLORY-2.

Proseguono le ricerche sulla sicurezza prolungata, sugli esiti cardiovascolari, sulla colecisti, sulle complicanze pancreatiche e sulla composizione corporea.

Nonostante i risultati incoraggianti restano diverse domande importanti.

Sicurezza a lungo termine

Gli studi forniscono dati preziosi, ma gli effetti dopo molti anni sono meno conosciuti.

Effetti sulla massa muscolare

La perdita di peso può comprendere sia grasso sia tessuto magro. Servono prove aggiuntive sulla conservazione muscolare e sulla composizione corporea.

Benefici cardiovascolari a lungo termine

I miglioramenti di pressione, colesterolo e peso sono promettenti, ma bisogna verificare se riducano davvero gli eventi cardiovascolari.

Benefici specifici dell'attivazione del glucagone

Il meccanismo doppio è interessante, ma non sappiamo quanta parte della perdita di peso dipenda direttamente dall'attivazione del glucagone.

Cosa succede dopo l'interruzione?

Bisogna chiarire l'eventuale recupero del peso e la persistenza dei benefici metabolici dopo la sospensione.

La mazdutide ha ottenuto un'autorizzazione regolatoria in Cina per determinate indicazioni relative al peso e al diabete di tipo 2.

Tuttavia, le autorizzazioni variano secondo il Paese. L'approvazione cinese non equivale all'autorizzazione nell'Unione europea o negli Stati Uniti.

Lo stato regolatorio, le indicazioni e le condizioni di prescrizione vanno verificati presso le autorità competenti.

Nota di ricerca: Gli studi farmaceutici regolamentati non dimostrano sicurezza, sterilità, identità o efficacia di prodotti venduti indipendentemente come peptidi per ricerca. Questo testo non contiene indicazioni per l'autosomministrazione.

La mazdutide rappresenta uno sviluppo importante nelle terapie metaboliche basate su peptidi.

Combinando GLP-1 e glucagone, agisce su percorsi biologici legati ad appetito, glicemia ed energia.

Gli studi clinici umani hanno mostrato cali ponderali consistenti e miglioramenti della glicemia, soprattutto nell'obesità o nel diabete di tipo 2.

Altri risultati indicano possibili vantaggi per grasso epatico, pressione, girovita e marcatori cardiometabolici.

Rimangono però incompletamente compresi gli effetti proposti sul dispendio energetico e i benefici direttamente attribuibili al glucagone.

Nel complesso, la mazdutide è un esempio promettente di come i peptidi a doppia azione potrebbero ampliare le possibilità contro le malattie metaboliche. Le ricerche future ne chiariranno efficacia, sicurezza a lungo termine e possibili vantaggi rispetto ai trattamenti disponibili.

1. Ji L, et al. (2025). Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. New England Journal of Medicine.
2. Gao L, et al. (2026). Treatment With 9-mg Mazdutide for Weight Reduction in Chinese Adults With Obesity: The GLORY-2 Randomized Clinical Trial. JAMA.
3. (2023). A Phase 2 Randomised Controlled Trial of Mazdutide in Chinese Overweight Adults or Adults With Obesity. Nature Communications.
4. (2026). Efficacy and Safety of Mazdutide in Adults With Obesity or Overweight: A US-Based Phase 2 Trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology.
5. (2022). A Phase 1b Randomised Controlled Trial of IBI362 in Chinese Patients With Type 2 Diabetes. Nature Communications.
6. (2025). Mazdutide Versus Placebo in Chinese Adults With Type 2 Diabetes. Nature.
7. (2025). Mazdutide Versus Dulaglutide in Chinese Adults With Type 2 Diabetes. Nature.
8. (2024). Improvement of Liver Steatosis by Mazdutide in Chinese Participants With Overweight or Obesity: An Exploratory Analysis of GLORY-1. Diabetes.
9. (2024). Efficacy and Safety of Mazdutide on Weight Loss Among Diabetic and Non-Diabetic Patients. Frontiers in Endocrinology.
10. (2024). Glucagon Agonism in the Treatment of Metabolic Diseases Including Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity. Diabetes, Obesity and Metabolism.
11. (2015). Effect of Oxyntomodulin, Glucagon, GLP-1, and Combined Glucagon + GLP-1 Infusion on Food Intake, Appetite, and Resting Energy Expenditure. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
12. (2026). Efficacy and Safety of Mazdutide in Predominantly Chinese Adults With Obesity and/or Type 2 Diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism.