ARA-290 (Cibinetide): O Que É e Quais São os Seus Potenciais Benefícios?

O ARA-290 é um pequeno péptido produzido em laboratório que os investigadores estudam pelos seus possíveis efeitos nos nervos danificados e nos tecidos lesionados. O seu outro nome é cibinetide.

Um péptido é uma cadeia curta de aminoácidos — os componentes que também formam as proteínas. O ARA-290 contém 11 aminoácidos.

Os cientistas desenvolveram-no a partir de uma parte da estrutura da eritropoietina, geralmente chamada EPO. A EPO é uma hormona conhecida sobretudo por ajudar o organismo a produzir glóbulos vermelhos. O ARA-290 foi concebido para imitar parte da atividade protetora dos tecidos da EPO sem estimular a produção de glóbulos vermelhos. [1]

Grande parte da investigação em seres humanos centrou-se na neuropatia de pequenas fibras, um tipo de lesão dos pequenos nervos. Os primeiros resultados são encorajadores em algumas áreas, mas não demonstram que o ARA-290 seja um tratamento comprovado. [2, 4]

Os investigadores propõem que o ARA-290 ativa um sistema presente em determinadas células chamado recetor de reparação inata.

Em termos simples, pensa-se que este recetor ajuda as células a responder a uma lesão. A sua ativação pode influenciar sinais envolvidos na inflamação, na sobrevivência celular e na reparação.

Os cientistas estão a investigar se o ARA-290 pode ajudar a:

• Reduzir a atividade inflamatória prejudicial.
• Proteger as células sob stress contra lesões.
• Apoiar a recuperação dos tecidos lesionados.

Estes são efeitos biológicos propostos, apoiados por investigação experimental. Não significam que o ARA-290 repare todos os tipos de lesão dos tecidos em seres humanos. [7, 1]

Os pequenos nervos ajudam-nos a sentir dor, calor e frio. Alguns também ajudam a controlar funções automáticas do organismo.

Quando estes nervos são danificados, os sintomas podem incluir:

• Dor em queimadura.
• Formigueiro ou sensação de picadas.
• Dormência.
• Dor ao toque ligeiro.
• Sensibilidade invulgar à temperatura.

Esta condição chama-se neuropatia de pequenas fibras. Pode ocorrer em pessoas com diabetes, sarcoidose e outras doenças. [23, 24, 22]

A sarcoidose é uma doença inflamatória que pode afetar diferentes órgãos. Algumas pessoas com sarcoidose desenvolvem neuropatia de pequenas fibras, razão pela qual este grupo foi incluído em vários estudos sobre o ARA-290. [25, 2]

1. Apoiar a Recuperação dos Pequenos Nervos

Um dos resultados mais interessantes da investigação diz respeito a alterações nas pequenas fibras nervosas.

Alguns estudos em seres humanos mediram os nervos da córnea, a superfície transparente na parte da frente do olho. Os investigadores conseguem examinar estes nervos com equipamentos especiais de imagem.

Um estudo com 64 pessoas com sarcoidose verificou que um dos grupos tratados com ARA-290 apresentou uma melhoria significativa na área das fibras nervosas da córnea em comparação com o placebo. Esse grupo também apresentou um aumento de um marcador de crescimento das fibras nervosas na pele.

No entanto, a melhoria não foi estatisticamente significativa em todos os grupos de tratamento. Uma melhoria numa medição dos nervos também não significa automaticamente menos dor ou recuperação completa dos nervos. [4]

2. Possivelmente Reduzir os Sintomas de Neuropatia

Os primeiros estudos sugerem que o ARA-290 pode melhorar alguns sintomas associados à neuropatia de pequenas fibras.

Um pequeno ensaio controlado por placebo, com 22 pessoas com sarcoidose, registou melhorias nos sintomas relacionados com a neuropatia. Outro estudo registou melhorias nos sintomas juntamente com um aumento da densidade das fibras nervosas da córnea. [2, 3]

Os resultados relativos à dor são menos consistentes.

No ensaio posterior com 64 pessoas, a dor melhorou em todos os grupos, incluindo o grupo placebo. A melhoria adicional da dor registada num subgrupo que recebeu ARA-290 não atingiu significância estatística.

O ARA-290 pode ter efeitos na saúde dos nervos, mas não ficou demonstrado que proporcione um alívio fiável da dor. [4]

3. Potenciais Efeitos nos Problemas dos Nervos Relacionados com a Diabetes

Os investigadores também estudaram o ARA-290 em pessoas com diabetes tipo 2 e neuropatia dolorosa.

Um estudo controlado inicial registou melhorias em:

• Um questionário que avaliava os sintomas de neuropatia.
• HbA1c, um marcador do nível médio de açúcar no sangue.
• Medições das gorduras no sangue.
• Densidade dos nervos da córnea num subgrupo com perda nervosa mais acentuada.

O estudo foi curto e exploratório. Os seus resultados não demonstram que o ARA-290 seja um tratamento para a diabetes ou para as suas complicações. [5]

4. Reduzir a Inflamação

A inflamação faz parte da resposta do organismo a uma lesão. Contudo, a inflamação excessiva ou persistente pode contribuir para danos nos tecidos.

Estudos em animais investigaram se o ARA-290 reduz a atividade inflamatória à volta dos nervos danificados. Alguns encontraram alterações em células ou sinais relacionados com a inflamação, juntamente com melhorias nos comportamentos associados à dor. [12, 20]

Isto ajuda a explicar o interesse científico no ARA-290. Não demonstra que seja um tratamento anti-inflamatório geral para seres humanos.

5. Proteger os Tecidos Lesionados

Os investigadores estudaram efeitos relacionados com a proteção dos tecidos em modelos experimentais de:

• Lesão renal.
• Lesão cardíaca.
• Lesão cerebral.

Alguns estudos registaram menos lesões ou melhor funcionamento em animais. Estes resultados ajudam os investigadores a decidir o que estudar a seguir, mas não confirmam benefícios em pessoas com doença renal, doença cardíaca ou lesões cerebrais. [15, 16, 19]

Estas áreas têm diferentes níveis de evidência. Os resultados em seres humanos mais diretamente relevantes dizem respeito à neuropatia de pequenas fibras; as alegações mais abrangentes de proteção dos órgãos apoiam-se sobretudo em investigação pré-clínica. [4, 5, 15, 16]

Sim. Os investigadores estudaram o cibinetide para o edema macular diabético, uma condição que envolve inchaço na parte da retina responsável pela visão central detalhada.

Um pequeno estudo recrutou nove pessoas. Não encontrou uma melhoria média na visão ou na espessura central da retina, embora alguns resultados individuais e de questionários tenham sugerido áreas para investigação adicional.

Este estudo não demonstrou que o ARA-290 melhore a visão. [6]

Também é importante distinguir duas coisas diferentes:

• Medir os nervos da córnea para estudar a neuropatia.
• Tratar doenças da retina para melhorar a visão.

Resultados positivos nas medições dos nervos da córnea não comprovam um benefício para a visão.

O ARA-290 foi concebido a partir de parte da estrutura da EPO, mas os dois não devem ser considerados intercambiáveis.

A ausência de estimulação dos glóbulos vermelhos é uma característica importante da sua conceção. Não prova que o ARA-290 esteja isento de efeitos secundários. [1]

Alguns pequenos estudos clínicos não registaram preocupações claras de segurança relacionadas com o tratamento durante os seus períodos de observação. O estudo sobre doença ocular diabética não registou acontecimentos ou reações adversas graves. [5, 6]

No entanto, estudos pequenos não conseguem identificar de forma fiável efeitos secundários pouco frequentes. Estudos curtos também não permitem estabelecer a segurança da utilização repetida ou a longo prazo.

Continuam por esclarecer questões sobre:

• Reações adversas pouco frequentes.
• Efeitos a longo prazo.
• Interações com outros medicamentos.
• Segurança em populações que não foram adequadamente estudadas.

Várias publicações também declaram a participação de investigadores ligados à empresa que desenvolve o cibinetide. Isso não invalida os resultados, mas uma confirmação independente reforçaria a confiança neles. [6]

O cibinetide recebeu designação de medicamento órfão na UE para a sarcoidose.

Esta designação apoia o desenvolvimento de potenciais medicamentos para doenças raras. Não é uma autorização de introdução no mercado nem prova que um medicamento funcione. A EMA distingue explicitamente a designação de medicamento órfão da autorização de comercialização. [21]

As orientações da Sociedade Respiratória Europeia para a sarcoidose discutiram o cibinetide como abordagem em investigação. Não fizeram uma recomendação formal para a sua utilização e destacaram a necessidade de mais investigação sobre segurança e eficácia. [10]

O ARA-290 tem uma base científica que merece ser investigada, mas continuam a existir várias lacunas.

Os estudos em seres humanos são relativamente pequenos. Um resultado com algumas dezenas de participantes pode não se aplicar a todas as pessoas com lesões dos nervos.

Muitos estudos são curtos. Os investigadores precisam de saber se as melhorias duram e se uma exposição mais prolongada altera o perfil de segurança.

As medições e os sintomas podem contar histórias diferentes. Um aumento das fibras nervosas é interessante, mas as pessoas também precisam de melhorias significativas na dor, nas atividades diárias e na qualidade de vida.

Os resultados de uma doença podem não se aplicar a outra. Os resultados na neuropatia associada à sarcoidose não demonstram benefícios para todas as causas de formigueiro, dormência ou dor nos nervos. [4, 2, 10]

O que é o ARA-290 em termos simples?

O ARA-290 é um péptido experimental concebido para imitar parte da atividade protetora dos tecidos da EPO sem estimular a produção de glóbulos vermelhos. Os investigadores estudam os seus efeitos nas lesões dos nervos e na inflamação. [1]

ARA-290 e cibinetide são a mesma coisa?

Sim. Cibinetide e ARA-290 referem-se ao mesmo composto. Os artigos científicos também podem usar o nome péptido de superfície da hélice B com piroglutamato, ou pHBSP. [21, 7]

Quais são os potenciais benefícios do ARA-290?

As principais áreas de investigação incluem a recuperação dos pequenos nervos, os sintomas de neuropatia, a inflamação e a proteção dos tecidos. A evidência em seres humanos é mais relevante para formas específicas de neuropatia de pequenas fibras, e os benefícios continuam incertos. [4, 5]

O ARA-290 ajuda na dor dos nervos?

Alguns ensaios iniciais registaram melhorias dos sintomas, mas os resultados relativos à dor são mistos. O ensaio maior em sarcoidose não demonstrou um benefício global claro no alívio da dor em comparação com placebo. [2, 4]

O ARA-290 pode regenerar os nervos?

Alguns estudos encontraram melhorias nas medições das fibras nervosas e em marcadores associados ao crescimento dos nervos. Estes resultados sugerem possíveis efeitos relacionados com a reparação, mas não comprovam regeneração completa dos nervos nem recuperação do funcionamento normal. [4]

O ARA-290 aumenta a contagem de glóbulos vermelhos?

Foi concebido para evitar a atividade da EPO que estimula os glóbulos vermelhos. A investigação experimental de base apoia essa distinção. [1]

O ARA-290 pode tratar a diabetes?

Não está estabelecido como tratamento para a diabetes. Um estudo inicial registou melhorias em determinadas medições metabólicas e nos sintomas de neuropatia, mas esses resultados precisam de confirmação. [5]

O ARA-290 melhora a visão?

Um pequeno estudo sobre edema macular diabético não mostrou uma melhoria média da visão. As melhorias nas medições dos nervos da córnea noutros estudos não devem ser interpretadas como prova de melhor visão. [6, 4]

O ARA-290 é seguro para utilização a longo prazo?

Os estudos pequenos e curtos aqui discutidos não estabeleceram a segurança a longo prazo. Os seus resultados não permitem excluir efeitos adversos pouco frequentes ou tardios. [5, 6, 10]

Existe uma dose estabelecida de ARA-290?

Os estudos utilizaram diferentes esquemas experimentais para perguntas de investigação específicas. Não estabelecem uma dose padrão para autotratamento, e os esquemas dos ensaios não devem ser tratados como instruções pessoais de dosagem. [2, 4]

A designação de medicamento órfão significa que o ARA-290 está aprovado?

Não. A designação de medicamento órfão apoia a investigação e o desenvolvimento para uma doença rara. A autorização de comercialização exige uma avaliação separada da qualidade, segurança e eficácia. [21]

1. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin.
2. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study.
3. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density.
4. Cibinetide Improves Corneal Nerve Fiber Abundance in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Neuropathic Pain.
5. ARA 290 improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes.
6. A Phase 2 Clinical Trial on the Use of Cibinetide for the Treatment of Diabetic Macular Edema.
7. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues.
8. Targeting the innate repair receptor to treat neuropathy.
9. ARA 290 for treatment of small fiber neuropathy in sarcoidosis.
10. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis.
11. ARA290 produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice.
12. ARA 290 produces long-term relief of neuropathic pain coupled with suppression of the spinal microglia response.
13. ARA290 reverses mechanical allodynia in the neuritis model.
14. ARA 290 relieves pathophysiological pain by targeting TRPV1 channel.
15. ARA290 attenuates renal ischemia/reperfusion injury.
16. A small nonerythropoietic helix B surface peptide is cardioprotective against ischemic myocardial damage.
17. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice.
18. ARA290 Improves Insulin Release and Glucose Tolerance in Type 2 Diabetic Goto-Kakizaki Rats.
19. Treatment of mild traumatic brain injury with an erythropoietin-mimetic peptide.
20. Erythropoietin-derived nonerythropoietic peptide ameliorates experimental autoimmune neuritis.
21. European Medicines Agency: Cibinetide orphan designation for sarcoidosis.
22. Foundation for Sarcoidosis Research: Small Fiber Neuropathy & ARA-290 Results.
23. NINDS: Peripheral Neuropathy.
24. NIDDK: Peripheral Neuropathy.
25. NHLBI: What Is Sarcoidosis?.