5-Amino-1MQ: panorama de investigação

O 5-amino-1MQ é uma pequena molécula orgânica da classe dos metilquinolínios, com uma carga positiva permanente no azoto do quinolínio e, como o nome indica, uma amina primária na posição 5. Não é um péptido e não contém nenhuma cadeia de aminoácidos. A sua estrutura de base provém de um estudo de relação estrutura-atividade de análogos N-metilados de quinolínio, isoquinolínio, piridínio e benzimidazólio, no qual os quinolínios foram selecionados como a série mais ativa contra a NNMT; os metilquinolínios portadores de uma amina primária foram depois caracterizados em maior pormenor.2, 3, 5

A NNMT catalisa a N-metilação da nicotinamida utilizando a SAM como dador de metilo, produzindo 1-metilnicotinamida. No trabalho de relação estrutura-atividade, o acoplamento molecular computacional situou os análogos de quinolínio no local de ligação do substrato da enzima. Em adipócitos em cultura, a 1-metilnicotinamida intracelular, o NAD+, a SAM e a lipogénese foram utilizados como indicadores da inibição da NNMT. A permeabilidade membranar foi caracterizada em ensaios com membranas artificiais e com células Caco-2, e a seletividade foi testada face a metiltransferases dependentes da SAM estruturalmente aparentadas e a enzimas da via de recuperação do NAD+.2, 3

Os trabalhos publicados sobre o 5-amino-1MQ e a sua série são pré-clínicos. Abrangem ensaios enzimáticos e celulares; modelos de obesidade induzida pela dieta em roedores, nos quais foram examinados a composição corporal, parâmetros de glicose e insulina, a histopatologia hepática e a distribuição tecidular; um estudo em ratinhos idosos com um composto da mesma série, referido apenas como inibidor da NNMT, que examinou a atividade das células estaminais musculares e a regeneração após uma lesão muscular induzida; e a caracterização analítica e farmacocinética em ratos. No estudo de 2024 em ratinhos, alguns dos autores declaram ter fundado uma empresa que desenvolve inibidores da NNMT, ser seus funcionários ou ter trabalhado anteriormente para ela, ao passo que os artigos de 2018 e 2019 não declaram conflitos de interesses.2–6

• In vitro

  Relações estrutura-atividade de estruturas de quinolínio N-metilado e aparentadas na NNMT, com acoplamento molecular ao local de ligação do substrato

  [2]

• In vitro

  Permeabilidade membranar, seletividade face a metiltransferases aparentadas e a enzimas da via de recuperação do NAD+, e indicadores de 1-metilnicotinamida, NAD+, SAM e lipogénese em adipócitos em cultura

  [3]

• Modelo animal

  Peso corporal, massa de tecido adiposo branco, dimensão dos adipócitos e parâmetros lipídicos plasmáticos em ratinhos com obesidade induzida pela dieta

  [3]

• Modelo animal

  Atividade das células estaminais musculares, área de secção transversal das miofibras e função contrátil após uma lesão muscular induzida em ratinhos idosos, com um inibidor da mesma série referido apenas como NNMTi

  [4]

• Modelo animal

  Um método LC-MS/MS validado de quantificação do 5-amino-1-metilquinolínio no plasma e na urina de rato, aplicado à caracterização farmacocinética em ratos

  [5]

• Modelo animal

  Composição corporal, parâmetros de glicemia e insulina, histopatologia hepática, farmacocinética plasmática e distribuição tecidular em ratinhos com obesidade induzida pela dieta

  [6]

Estado da investigação: As referências aqui listadas descrevem apenas estudos em células e em roedores e não referem nenhum ensaio clínico do 5-amino-1MQ em humanos.3–6