Investigação do composto
KPV: panorama de investigação
O KPV é o tripéptido lisina-prolina-valina, o fragmento C-terminal (resíduos 11 a 13) da hormona estimulante dos melanócitos alfa (alfa-MSH), um péptido derivado da pró-opiomelanocortina. Tem sido estudado quanto à atividade anti-inflamatória em modelos celulares e em modelos de colite em ratinhos, nos quais foram descritas a captação através do transportador de péptidos PepT1 e a inibição da sinalização NF-kB.1–3, 5
Mecanismo em resumo
- Transportador de péptidos PepT1Transportador de di- e tripéptidos que, segundo foi descrito, transporta o KPV para o interior de células epiteliais intestinais e de células imunitárias.1, 5
- Sinalização NF-kBDescrita como inibida pelo KPV em modelos de células epiteliais intestinais, de células T e de células epiteliais brônquicas.1, 4
- Sinalização das MAP cinasesDescrita como inibida pelo KPV em linhas celulares epiteliais intestinais e de células T estimuladas por citocinas.1
- Recetores da melanocortina (incluindo o MC1R)Recetores do péptido de origem, a alfa-MSH; os efeitos do KPV na colite em ratinhos foram descritos como, pelo menos em parte, independentes do MC1R.2, 3
Os estudos celulares associam a captação do KPV mediada pelo PepT1 à inibição da sinalização NF-kB, incluindo uma redução da importação nuclear de p65RelA. A extensão de qualquer contributo dos recetores da melanocortina não foi totalmente definida nestes estudos.1, 2, 4
O que é
O KPV é um tripéptido constituído por lisina, prolina e valina. Corresponde aos três últimos aminoácidos da alfa-MSH, um péptido de 13 resíduos derivado da pró-opiomelanocortina. Uma revisão de 2008 descreve o KPV como mantendo, em sistemas experimentais, a atividade anti-inflamatória da alfa-MSH sem a sua ação pigmentar. A mesma revisão aborda um derivado relacionado, o KdPT, que corresponde aos resíduos 193 a 195 da interleucina-1 beta.1–3
Como atua
Os trabalhos publicados analisaram a forma como o KPV entra nas células, as vias de sinalização sobre as quais, segundo foi descrito, atua, e se os recetores da melanocortina estão envolvidos.1, 2, 4
Captação celular
Dalmasso e colaboradores descreveram que o KPV é transportado para o interior das células pelo PepT1 em linhas celulares epiteliais intestinais humanas (Caco2-BBE, HT29-Cl.19A) e em células T Jurkat. Num modelo murino de cancro associado à colite, foi descrito um efeito do KPV no desenvolvimento tumoral em ratinhos de tipo selvagem, mas não em ratinhos knockout para PepT1.1, 5
Sinalização intracelular
Em células epiteliais intestinais e em células T estimuladas por citocinas, foi descrito que o KPV inibe a sinalização NF-kB e das MAP cinases e reduz a secreção de citocinas pró-inflamatórias. Numa linha celular imortalizada de epitélio brônquico humano, o KPV foi associado à sua própria importação nuclear, à estabilização da IkB-alfa e à redução da entrada de p65RelA no núcleo. Os ensaios de competição desse estudo sugeriram uma interação entre o KPV e o local de ligação da importina-alfa3 na p65RelA.1, 4
Recetores da melanocortina
Uma revisão de 2008 descreve a alfa-MSH como atuando através de recetores da melanocortina em células centrais, imunitárias e periféricas não imunitárias. Em ratinhos que expressam um MC1R não funcional, foi descrito que os efeitos do KPV na colite induzida por DSS são, pelo menos em parte, independentes da sinalização do MC1R. Em células epiteliais das vias aéreas, o MC3R foi necessário para a ação da gama-MSH, ao passo que a ação do KPV foi atribuída à inibição da importação nuclear de p65RelA.2–4
Estado da investigação
O KPV tem sido estudado em cultura celular e em modelos de colite em ratinhos, incluindo a colite induzida por DSS, a colite induzida por TNBS e a colite por transferência de células T. Foi também examinado num modelo AOM/DSS de cancro associado à colite, em ratinhos de tipo selvagem e em ratinhos knockout para PepT1. O KPV incorporado em nanopartículas num hidrogel de polissacáridos concebido para direcionamento ao cólon foi estudado em células e num modelo de colite por DSS em ratinhos. Uma revisão de 2008 resumiu trabalhos in vitro e in vivo sobre a alfa-MSH, o KPV e o KdPT e discutiu perspetivas futuras para estes tripéptidos. Nas referências aqui listadas, o próprio KPV foi estudado apenas em experiências com células e com ratinhos.1–3, 5, 6
Investigação publicada em resumo
- In vitro
Transporte do KPV pelo PepT1 e sinalização NF-kB e das MAP cinases em linhas celulares epiteliais intestinais e de células T Jurkat
- Modelo animal
KPV na colite induzida por DSS e na colite por transferência de células T em ratinhos, incluindo ratinhos com um MC1R não funcional
- In vitro
KPV, sinalização NF-kB e importação nuclear de p65RelA dependente de importinas em células epiteliais brônquicas humanas imortalizadas
- Modelo animal
Papel do PepT1 no cancro associado à colite induzido por AOM/DSS em ratinhos transgénicos e knockout para PepT1, e KPV em ratinhos de tipo selvagem e knockout para PepT1
- Modelo animal
Nanopartículas carregadas com KPV num hidrogel de polissacáridos direcionado ao cólon, na colite induzida por DSS em ratinhos
- Revisão
Bioquímica e efeitos anti-inflamatórios descritos da alfa-MSH e dos tripéptidos relacionados KPV e KdPT
Referências
- Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, et al. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology (2008). doi:10.1053/j.gastro.2007.10.026
- Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases (2008). doi:10.1002/ibd.20334
- Brzoska T, Luger TA, Maaser C, et al. Alpha-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, antiinflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Endocrine Reviews (2008). doi:10.1210/er.2007-0027
- Land SC. Inhibition of cellular and systemic inflammation cues in human bronchial epithelial cells by melanocortin-related peptides: mechanism of KPV action and a role for MC3R agonists. International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology (2012). PubMed 22837805
- Viennois E, Ingersoll SA, Ayyadurai S, et al. Critical role of PepT1 in promoting colitis-associated cancer and therapeutic benefits of the anti-inflammatory PepT1-mediated tripeptide KPV in a murine model. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (2016). doi:10.1016/j.jcmgh.2016.01.006
- Laroui H, Dalmasso G, Nguyen HT, et al. Drug-loaded nanoparticles targeted to the colon with polysaccharide hydrogel reduce colitis in a mouse model. Gastroenterology (2010). doi:10.1053/j.gastro.2009.11.003
Resumo da literatura elaborado em 15 de outubro de 2026.