Investigação do composto

MOTS-c: panorama de investigação

O MOTS-c é um péptido de 16 aminoácidos codificado por uma grelha de leitura aberta curta no gene do ARNr 12S do ADN mitocondrial. Tem sido estudado em células em cultura e em modelos em roedores em relação ao ciclo do folato, à acumulação de AICAR e à ativação da AMPK, bem como em trabalhos observacionais em humanos que mediram os níveis endógenos no músculo esquelético e no sangue.1, 3

MOTS-c

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Mecanismo em resumo

Ciclo do folato e síntese de novo de purinasDescritos como inibidos pelo MOTS-c em células em cultura, com acumulação de AICAR.1
AMPKDescrita como ativada a jusante da acumulação de AICAR em estudos celulares; apresentada como o nó central da via proposta.1, 6
Núcleo e NRF2Em condições de restrição de glicose, foi descrito em estudos celulares que o MOTS-c entra no núcleo e interage com o NRF2.2
Músculo esqueléticoProposto como principal tecido-alvo em estudos com ratinhos; foi descrito que o MOTS-c endógeno aumenta com o exercício no músculo e no sangue humanos.1, 3

O eixo folato-AICAR-AMPK e o papel de sinalização nuclear parecem estar ligados, uma vez que a regulação génica nuclear pelo MOTS-c foi descrita como dependente da AMPK em estudos celulares; ainda está a ser investigado se estes passos funcionam da mesma forma em humanos.1, 2, 6

O que é

A sigla MOTS-c designa a grelha de leitura aberta mitocondrial do ARNr 12S de tipo c. É um péptido de 16 aminoácidos codificado no gene mitocondrial do ARNr 12S, onde foi identificado como uma grelha de leitura aberta curta. Pertence aos péptidos derivados das mitocôndrias, um grupo que inclui também a humanina e os pequenos péptidos semelhantes à humanina.1, 6

Conservação e deteção

Um alinhamento de sequências de 14 espécies indicou que o MOTS-c é altamente conservado, sobretudo nos seus primeiros 11 resíduos. O MOTS-c endógeno foi descrito em tecidos de roedores e no plasma de roedores e de humanos, medido com um imunoensaio específico para o MOTS-c.1

Como atua

A maioria dos dados mecanísticos provém de células em cultura e de ratinhos. Os dados obtidos nestes modelos não devem ser interpretados como dados obtidos em humanos.1–3

Ciclo do folato e AMPK (in vitro)

Em células HEK293, foi descrito que a expressão estável do MOTS-c, ou a exposição das células a MOTS-c sintético, inibe o ciclo do folato e a síntese de novo de purinas a ele associada. Este efeito foi acompanhado de acumulação de AICAR, um ativador endógeno da AMPK, e de ativação da AMPK.1

Sinalização nuclear (in vitro)

Em situações de stress metabólico, como a restrição de glicose, foi descrito que o MOTS-c se desloca para o núcleo. Aí, foi associado à regulação de genes nucleares, incluindo genes portadores de elementos de resposta antioxidante, e à interação com o fator de transcrição NRF2. Foi descrito que este papel nuclear depende da AMPK.2

Modelos animais

Em ratinhos, o MOTS-c foi estudado em modelos de resistência à insulina associada à idade e induzida por dieta rica em gordura, bem como de obesidade induzida pela dieta, tendo o músculo esquelético sido proposto como o seu principal tecido-alvo. Um estudo posterior examinou o desempenho físico e a expressão génica no músculo esquelético em ratinhos jovens, de meia-idade e idosos.1, 3

Estado da investigação

Os trabalhos em humanos aqui listados mediram o MOTS-c produzido pelo próprio organismo (endógeno). Nenhum destes estudos testou o próprio péptido em pessoas.3–5

Dados observacionais em humanos

Foi descrito que o exercício aumenta a expressão do MOTS-c endógeno no músculo esquelético humano e na circulação. Uma revisão sistemática e meta-análise de péptidos derivados das mitocôndrias agregou medições do MOTS-c circulante em pessoas com diabetes e em pessoas com obesidade.3, 5

Questões de medição

Um método de espetrometria de massa desenvolvido para o controlo antidopagem não conseguiu confirmar os níveis plasmáticos de MOTS-c descritos com base num ELISA comercial. Os autores assinalaram diferenças consideráveis entre os dois métodos, pelo que os valores circulantes publicados devem ser interpretados com cautela.4

Questões em aberto

As revisões descrevem a investigação sobre o MOTS-c na diabetes tipo 1 e tipo 2 e em doenças associadas ao envelhecimento como uma área em que os estudos prosseguem.6

Investigação publicada em resumo

Modelo animal
Modelos de resistência à insulina e de obesidade induzida pela dieta em ratinhos, a par de experiências sobre o ciclo do folato, o AICAR e a AMPK em células em cultura
[1]
In vitro
Translocação nuclear sob restrição de glicose e regulação de genes nucleares associada ao NRF2 em células
[2]
Modelo animal
Desempenho físico e expressão génica no músculo esquelético em diferentes grupos etários de ratinhos, com observações complementares do MOTS-c endógeno induzido pelo exercício no músculo e no sangue humanos
[3]
In vitro
Método analítico: deteção do MOTS-c por espetrometria de massa em amostras de plasma humano para controlo antidopagem, em comparação com um ELISA comercial
[4]
Revisão
Revisão sistemática e meta-análise de péptidos derivados das mitocôndrias, agregando dados do MOTS-c circulante na diabetes e na obesidade
[5]
Revisão
O MOTS-c e outros péptidos codificados pelas mitocôndrias na diabetes e em doenças associadas ao envelhecimento
[6]

Investigação publicada em resumo
Tipo de evidência	O que foi estudado	Fonte
Modelo animal	Modelos de resistência à insulina e de obesidade induzida pela dieta em ratinhos, a par de experiências sobre o ciclo do folato, o AICAR e a AMPK em células em cultura	[1]
In vitro	Translocação nuclear sob restrição de glicose e regulação de genes nucleares associada ao NRF2 em células	[2]
Modelo animal	Desempenho físico e expressão génica no músculo esquelético em diferentes grupos etários de ratinhos, com observações complementares do MOTS-c endógeno induzido pelo exercício no músculo e no sangue humanos	[3]
In vitro	Método analítico: deteção do MOTS-c por espetrometria de massa em amostras de plasma humano para controlo antidopagem, em comparação com um ELISA comercial	[4]
Revisão	Revisão sistemática e meta-análise de péptidos derivados das mitocôndrias, agregando dados do MOTS-c circulante na diabetes e na obesidade	[5]
Revisão	O MOTS-c e outros péptidos codificados pelas mitocôndrias na diabetes e em doenças associadas ao envelhecimento	[6]

Estado da investigação: Foi desenvolvido, para fins de controlo antidopagem, um método de espetrometria de massa para a deteção do MOTS-c no plasma, validado de acordo com a Norma Internacional para Laboratórios da Agência Mundial Antidopagem.4

Especificações técnicas

Massa molecular: 2174 Da
Número CAS: 1627580-64-6

Referências

Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism (2015). doi:10.1016/j.cmet.2015.02.009
Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metabolism (2018). doi:10.1016/j.cmet.2018.06.008
Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications (2021). doi:10.1038/s41467-020-20790-0
Knoop A, Thomas A, Thevis M. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Communications in Mass Spectrometry (2019). doi:10.1002/rcm.8337
Zhou Q, Yin S, Lei X, et al. The correlation between mitochondrial derived peptide (MDP) and metabolic states: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & Metabolic Syndrome (2024). doi:10.1186/s13098-024-01405-w
Kong BS, Lee C, Cho YM. Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c, Diabetes, and Aging-Related Diseases. Diabetes & Metabolism Journal (2023). doi:10.4093/dmj.2022.0333

Resumo da literatura elaborado em 15 de outubro de 2026.