Investigação do composto
Tesamorelin: panorama de investigação
A tesamorelina (desenvolvida como TH9507) é um análogo sintético da hormona libertadora da hormona do crescimento humana, GHRH(1-44), com um grupo trans-3-hexenoílo adicionado à tirosina na posição 1. Tem sido estudada como estímulo da secreção endógena de hormona do crescimento (GH) e do eixo GH/IGF-1 a jusante, in vitro, em modelos animais e em ensaios clínicos, incluindo ensaios em pessoas com VIH.1–4
Mecanismo em resumo
- Via da GHRH (libertação endógena de GH)Enquanto análogo da GHRH(1-44), foi estudada quanto ao seu efeito na secreção endógena basal e pulsátil de GH.1, 3
- Resistência à dipeptidil aminopeptidase IVFoi descrito que o grupo trans-3-hexenoílo torna o péptido resistente à inativação pela DPP-IV e torna mais lenta a sua degradação no plasma.1
- Eixo GH/IGF-1A GH e o IGF-1 plasmáticos foram medidos como marcadores de atividade em suínos, ratos e cães, bem como em estudos em humanos.1–3
- Expressão génica hepáticaUma análise de enriquecimento de conjuntos de genes em biópsias hepáticas emparelhadas de um ensaio na doença hepática gorda não alcoólica associada ao VIH examinou conjuntos de genes hallmark de vias e conjuntos de genes de prognóstico do cancro do fígado.4, 5
A tesamorelina atua a montante da GH, pelo que se considera que os seus efeitos a jusante são mediados pela GH e pelo IGF-1 endógenos. A relação entre a ação pulsátil da GH e as vias génicas hepáticas ainda está a ser investigada.1, 3, 5
O que é
A tesamorelina, desenvolvida com o código TH9507, é um péptido baseado na GHRH(1-44) amida humana, a forma da hormona com 44 aminoácidos. Um grupo trans-3-hexenoílo está ligado à tirosina na posição 1. Os autores do trabalho não clínico descrevem esta alteração como uma modificação mínima que torna o péptido resistente à inativação pela dipeptidil aminopeptidase IV. Foi desenvolvida pela Theratechnologies. Um perfil do fármaco publicado em 2011 identifica o produto aprovado como Egrifta (Theratechnologies/EMD Serono).1, 3, 6
Como atua
A tesamorelina é estudada como estímulo da secreção de GH pelo próprio organismo, atuando através da via da GHRH. A sua atividade a jusante é habitualmente acompanhada através da GH e do IGF-1 plasmáticos.1, 3
In vitro
Em comparação com a GHRH(1-44) amida nativa, a tesamorelina degradou-se mais lentamente no plasma de rato, de cão e humano in vitro.1
Modelos animais
In vivo, a eliminação plasmática do péptido foi prolongada, e foram descritos aumentos da GH e do IGF-1 plasmáticos em suínos, ratos e cães. Em estudos de toxicologia subcrónica em ratos e cães, os autores atribuíram os resultados reversíveis observados nos cães à exposição prolongada a níveis suprafisiológicos de GH e/ou IGF-1.1
Farmacologia em humanos
Um estudo em homens saudáveis examinou a pulsatilidade noturna da GH endógena através de colheita frequente de amostras. Mediu também o IGF-1 e a sensibilidade à insulina, esta última por clamp euglicémico hiperinsulinémico.3
Estado da investigação
Os ensaios clínicos publicados em pessoas com VIH examinaram duas áreas principais: a acumulação de gordura abdominal e a doença hepática gorda não alcoólica.2, 4
Gordura abdominal no VIH
Um ensaio aleatorizado e controlado por placebo, publicado em 2007, recrutou pessoas com VIH e acumulação de gordura abdominal. Examinou a variação do tecido adiposo visceral medida por tomografia computorizada. Os parâmetros de avaliação secundários incluíram os triglicéridos, a razão entre colesterol total e colesterol HDL, o IGF-1 e a imagem corporal autoavaliada. Foram também registados parâmetros glicémicos.2
Gordura hepática no VIH
Um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação e multicêntrico, financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH), examinou a variação da fração de gordura hepática, medida por espetroscopia de ressonância magnética de protões, em pessoas com VIH e doença hepática gorda não alcoólica. A glicose foi o seu parâmetro de avaliação primário de segurança. As biópsias hepáticas emparelhadas deste ensaio foram posteriormente utilizadas para estudar vias de expressão génica hepática.4, 5
Investigação publicada em resumo
- In vitro
Resistência à dipeptidil aminopeptidase IV e velocidade de degradação no plasma de rato, de cão e humano
- Modelo animal
Respostas da GH e do IGF-1 plasmáticos, cinética de eliminação e toxicologia subcrónica em suínos, ratos e cães
- Ensaio clínico
Tecido adiposo visceral, lípidos, IGF-1, imagem corporal e parâmetros glicémicos em pessoas com VIH e acumulação de gordura abdominal
- Ensaio clínico
Pulsatilidade da GH endógena, IGF-1 e sensibilidade à insulina em homens saudáveis
- Ensaio clínico
Fração de gordura hepática, com a glicose como parâmetro de avaliação primário de segurança, em pessoas com VIH e doença hepática gorda não alcoólica
- Ensaio clínico
Vias de expressão génica hepática em biópsias hepáticas emparelhadas de um ensaio na doença hepática gorda associada ao VIH
Estado da investigação: Um perfil do fármaco publicado em 2011 refere que a agência norte-americana do medicamento (FDA) aprovou a tesamorelina (Egrifta) em novembro de 2010 para o excesso de gordura abdominal em doentes infetados pelo VIH com lipodistrofia.6
Referências
- Ferdinandi ES, Brazeau P, High K, et al. Non-clinical pharmacology and safety evaluation of TH9507, a human growth hormone-releasing factor analogue. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology (2007). doi:10.1111/j.1742-7843.2007.00008.x
- Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. The New England Journal of Medicine (2007). doi:10.1056/NEJMoa072375
- Stanley TL, Chen CY, Branch KL, et al. Effects of a growth hormone-releasing hormone analog on endogenous GH pulsatility and insulin sensitivity in healthy men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2011). doi:10.1210/jc.2010-1587
- Stanley TL, Fourman LT, Feldpausch MN, et al. Effects of tesamorelin on non-alcoholic fatty liver disease in HIV: a randomised, double-blind, multicentre trial. The Lancet HIV (2019). doi:10.1016/S2352-3018(19)30338-8
- Fourman LT, Billingsley JM, Agyapong G, et al. Effects of tesamorelin on hepatic transcriptomic signatures in HIV-associated NAFLD. JCI Insight (2020). doi:10.1172/jci.insight.140134
- Grunfeld C, Dritselis A, Kirkpatrick P. Tesamorelin. Nature Reviews Drug Discovery (2011). doi:10.1038/nrd3362
Resumo da literatura elaborado em 15 de outubro de 2026.