Retatrutida: ¿Qué Es, Cómo Funciona y Cuáles Son Sus Potenciales Beneficios?

La retatrutida se ha convertido en uno de los medicamentos experimentales más observados dentro de la investigación metabólica. Los científicos la están estudiando principalmente para la obesidad y la diabetes tipo 2, pero la investigación analiza cada vez más si sus efectos podrían extenderse a la enfermedad del hígado graso, los factores de riesgo cardiovascular, la salud renal, la apnea obstructiva del sueño, la osteoartritis y otras complicaciones asociadas con la obesidad.

Lo que hace especialmente interesante a la retatrutida es que funciona de manera diferente a muchos medicamentos metabólicos existentes. En lugar de actuar sobre uno o dos receptores hormonales, la retatrutida activa tres:

• Receptores GLP-1
• Receptores GIP
• Receptores de glucagón

Por este motivo, los investigadores suelen describir la retatrutida como un agonista triple de receptores hormonales.

Los ensayos en humanos han producido reducciones importantes del peso corporal y mejoras en varias medidas metabólicas. Sin embargo, la retatrutida sigue siendo un medicamento en investigación, y la investigación sobre muchos de sus posibles efectos a largo plazo todavía está en curso.

Este artículo analiza lo que los científicos saben actualmente y, algo igualmente importante, lo que todavía no saben.

La retatrutida, conocida anteriormente por el código de desarrollo LY3437943, es un péptido en investigación desarrollado por Eli Lilly.

Fue diseñada para activar tres receptores hormonales implicados en el metabolismo:

• GLP-1 — péptido similar al glucagón tipo 1
• GIP — polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa
• Glucagón

Los medicamentos metabólicos anteriores generalmente se centraban en menos vías.

Los agonistas tradicionales del receptor GLP-1 activan principalmente el receptor GLP-1, mientras que la tirzepatida activa tanto los receptores GLP-1 como GIP.

La retatrutida añade un tercer componente: la activación del receptor de glucagón.

La investigación sobre la molécula sugiere que combinar estas tres vías puede influir simultáneamente en varios procesos, incluyendo el apetito, el control de la glucosa, la función de la insulina, el metabolismo de las grasas y el gasto energético.

Una forma útil de entender la retatrutida es observar individualmente las tres vías.

El GLP-1 es una hormona producida de forma natural que se libera después de comer.

Entre sus efectos, la señalización de GLP-1 puede:

Ayudar a estimular la secreción de insulina cuando los niveles de glucosa están elevados.

Reducir la secreción de glucagón en determinadas condiciones.

Ralentizar el vaciado gástrico.

Aumentar la sensación de saciedad.

Reducir el apetito y la ingesta de alimentos.

Estos efectos ayudan a explicar por qué los medicamentos basados en GLP-1 se han vuelto importantes en la investigación sobre la obesidad y la diabetes.

El GIP es otra hormona que se libera en respuesta a la comida.

Desempeña un papel en:

• La secreción de insulina.
• El procesamiento de nutrientes.

El metabolismo de la glucosa.

Las interacciones con el tejido adiposo.

Ya se ha demostrado que combinar la activación de los receptores GLP-1 y GIP puede producir efectos metabólicos importantes.

El glucagón normalmente se asocia con el aumento de la glucosa en sangre cuando sus niveles bajan demasiado.

Por ello, activar deliberadamente el receptor de glucagón puede parecer, en principio, algo poco habitual en un medicamento que se estudia para la diabetes.

Sin embargo, la señalización del glucagón también puede influir en:

El gasto energético.

El metabolismo de las grasas.

El metabolismo hepático.

La oxidación de nutrientes.

Los investigadores creen que equilibrar cuidadosamente la actividad del glucagón con la señalización de GLP-1 y GIP podría aumentar potencialmente el gasto energético, mientras que las otras vías ayudan a controlar el apetito y la glucosa.

Este enfoque de múltiples vías es una de las principales razones científicas por las que la retatrutida ha generado tanta atención.

La reducción de peso es actualmente una de las áreas con evidencia más sólida.

Un importante ensayo clínico de Fase 2 publicado en el New England Journal of Medicine en 2023 estudió a adultos con obesidad o sobrepeso que no tenían diabetes.

Después de 48 semanas, los cambios medios de peso incluyeron:

Con la dosis más alta estudiada, la reducción media fue de aproximadamente el 24% del peso corporal inicial después de 48 semanas.

Estos resultados fueron llamativos, pero procedían de investigación de Fase 2.

Desde entonces, estudios de Fase 3 más grandes han reforzado la evidencia.

En 2026, la investigación de Fase 3 del programa TRIUMPH aportó evidencia adicional sobre la retatrutida en adultos con obesidad.

Los estudios evaluaron retatrutida una vez por semana durante un periodo considerablemente más largo que el ensayo anterior de Fase 2.

Con las dosis más altas estudiadas, las reducciones medias de peso alcanzaron niveles considerablemente superiores a los observados con placebo.

Los resultados de Fase 3 reforzaron la evidencia de que la obesidad probablemente será una de las principales áreas en las que la retatrutida podría utilizarse en el futuro si recibe aprobación regulatoria.

Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos todavía deben interpretarse teniendo en cuenta las poblaciones estudiadas, el aumento progresivo de dosis, la duración del tratamiento y la supervisión médica.

La regulación del peso es compleja e implica al cerebro, el sistema digestivo, el páncreas, el hígado, el tejido adiposo y muchas hormonas diferentes.

La retatrutida puede influir en varios de estos componentes al mismo tiempo.

Los investigadores están especialmente interesados en tres posibles mecanismos.

Las dosis más altas de retatrutida se han asociado con reducciones del hambre y del apetito.

La investigación clínica ha informado de cambios como:

Menor sensación de hambre.

Porciones de comida más pequeñas.

Menor frecuencia de ingesta.

Sensación de saciedad más temprana.

Menor tendencia a comer en exceso.

Cambios en las preferencias alimentarias.

Estos hallazgos sugieren que la reducción de la ingesta de alimentos puede ser una parte importante de la pérdida de peso asociada con la retatrutida.

Sin embargo, no todos los participantes necesariamente experimentarán los mismos efectos.

La señalización de GLP-1 y GIP puede influir en las vías cerebrales implicadas en el apetito y en la finalización de las comidas.

Si una persona se siente satisfecha con menos comida, la ingesta total de calorías puede disminuir de forma natural.

Este es uno de los mecanismos establecidos detrás de las terapias metabólicas basadas en incretinas.

El componente del glucagón puede diferenciar a la retatrutida de los medicamentos que solo actúan sobre los receptores GLP-1 o GLP-1 y GIP.

La investigación preclínica sugiere que la activación del receptor de glucagón puede aumentar el gasto energético y promover el uso de energía almacenada.

Todavía se está investigando exactamente cuánto contribuye este mecanismo a la reducción de peso en humanos.

Otra área importante de investigación es la diabetes tipo 2.

Las personas con diabetes tipo 2 suelen presentar:

• Resistencia a la insulina.
• Glucosa en sangre elevada.
• Respuestas de insulina alteradas.
• Exceso de peso corporal.

Debido a que GLP-1 y GIP pueden afectar a la secreción de insulina dependiente de glucosa, los investigadores comenzaron pronto a estudiar la retatrutida en personas con diabetes.

Los estudios de Fase 1, Fase 2 y Fase 3 han informado de mejoras en el control de la glucosa en sangre junto con una reducción importante del peso corporal.

Los cambios en la HbA1c han sido especialmente importantes, ya que la HbA1c proporciona una indicación de los niveles medios de glucosa en sangre durante varios meses.

Estos hallazgos sugieren que la diabetes tipo 2 podría convertirse en otra aplicación terapéutica importante si la retatrutida recibe aprobación regulatoria.

Los estudios comparativos a largo plazo seguirán siendo importantes para determinar cómo se comporta frente a los medicamentos actuales para la diabetes.

Una de las áreas secundarias de investigación más interesantes es la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, o MASLD.

La MASLD implica una acumulación excesiva de grasa en el hígado y está fuertemente asociada con:

• Obesidad.
• Resistencia a la insulina.
• Diabetes tipo 2.

Alteraciones de los lípidos sanguíneos.

Los investigadores realizaron un subestudio de Fase 2 en participantes con obesidad y niveles elevados de grasa hepática.

Después de 24 semanas, las reducciones relativas medias de grasa hepática fueron aproximadamente:

Con las dos dosis más altas, una gran mayoría de los participantes alcanzó niveles de grasa hepática inferiores al 5% durante el estudio.

Estos resultados son científicamente interesantes y sugieren que la retatrutida puede tener efectos importantes sobre la acumulación de grasa en el hígado.

Sin embargo, es necesario hacer una distinción importante.

Reducir la grasa hepática no es lo mismo que demostrar que una enfermedad hepática avanzada se ha curado.

Los investigadores todavía necesitan determinar si la retatrutida puede mejorar o prevenir resultados como la fibrosis hepática, la cirrosis y otras complicaciones graves.

Los investigadores también han estudiado cambios en la grasa visceral.

La grasa visceral se almacena alrededor de los órganos internos y se asocia con un mayor riesgo metabólico y cardiovascular.

La investigación clínica ha mostrado reducciones importantes del tejido adiposo visceral durante el tratamiento con retatrutida.

La grasa abdominal subcutánea también ha disminuido.

Esto sugiere que los efectos de la retatrutida pueden implicar más que simplemente una cifra menor en la báscula.

Los investigadores están interesados en determinar si la reducción de depósitos de grasa metabólicamente perjudiciales podría contribuir a mejoras en la sensibilidad a la insulina, la salud del hígado y los factores de riesgo cardiovascular.

Los investigadores también están estudiando si la retatrutida influye en marcadores asociados con la enfermedad cardiovascular.

Los análisis clínicos han informado de mejoras en varios marcadores potencialmente importantes, entre ellos:

• Colesterol no HDL.
• Apolipoproteína B.
• Concentraciones de partículas LDL.
• Lipoproteínas ricas en triglicéridos.
• Partículas LDL pequeñas.

Algunos biomarcadores inflamatorios también han disminuido.

La proteína C reactiva de alta sensibilidad, por ejemplo, se ha reducido de forma importante en algunos grupos de investigación clínica.

Estos hallazgos son alentadores.

Sin embargo, las mejoras en los marcadores de riesgo cardiovascular no demuestran automáticamente que un medicamento prevenga ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares o muerte cardiovascular.

Se necesitan ensayos específicos de resultados cardiovasculares para responder a esas preguntas.

La salud renal es otra área que se está investigando.

La obesidad y la diabetes tipo 2 son dos factores de riesgo importantes para la enfermedad renal crónica.

Los investigadores han estudiado medidas como:

La tasa de filtración glomerular estimada, o eGFR.

La relación albúmina-creatinina urinaria, o UACR.

Algunos estudios han informado de cambios potencialmente favorables en marcadores relacionados con la función renal, incluyendo reducciones de la albuminuria en ciertos participantes.

Sin embargo, gran parte de esta evidencia procede actualmente de análisis exploratorios o post hoc, y no de ensayos específicos de resultados renales.

Por ello, los investigadores todavía no pueden concluir que la retatrutida prevenga la enfermedad renal crónica o la insuficiencia renal.

Estos hallazgos se describen mejor como señales de investigación prometedoras.

La apnea obstructiva del sueño, o AOS, está fuertemente asociada con la obesidad.

La acumulación de grasa alrededor del cuello y las vías respiratorias, junto con otros cambios metabólicos, puede aumentar la obstrucción de las vías respiratorias durante el sueño.

Debido a que la retatrutida puede producir una reducción importante del peso corporal, los investigadores han estudiado si también podría reducir la gravedad de la apnea del sueño relacionada con la obesidad.

La investigación de Fase 3 ha informado de reducciones importantes de los episodios de apnea e hipopnea en personas con obesidad y apnea del sueño de moderada a grave.

Estos resultados sugieren que la apnea del sueño relacionada con la obesidad podría convertirse en otra área clínicamente relevante de investigación.

La investigación revisada por pares adicional ayudará a determinar qué pacientes se benefician más y qué parte del efecto está directamente relacionada con la reducción de peso.

Los investigadores también han estudiado la retatrutida en personas con obesidad y osteoartritis de rodilla.

El exceso de peso corporal aumenta la carga mecánica sobre la articulación de la rodilla y puede contribuir al dolor, la inflamación y la reducción de la movilidad.

Por ello, la reducción de peso puede mejorar los síntomas incluso sin reparar directamente el cartílago dañado.

La investigación de Fase 3 ha informado de mejoras en el dolor de la osteoartritis de rodilla junto con una reducción importante del peso corporal.

Las posibles razones incluyen:

Menor estrés mecánico sobre las articulaciones.

Mejora de la movilidad.

Reducción de la inflamación sistémica.

Cambios en la salud metabólica.

Sin embargo, esto no significa que la retatrutida regenere el cartílago o revierta directamente la osteoartritis.

Es importante distinguir entre mejorar los síntomas y reparar el daño estructural de la articulación.

La obesidad se asocia con inflamación crónica de bajo grado.

Por este motivo, los investigadores miden biomarcadores inflamatorios al estudiar terapias metabólicas.

La investigación sobre retatrutida ha informado de reducciones en marcadores como:

Proteína C reactiva de alta sensibilidad.

Interleucina-6.

Estos cambios pueden estar relacionados en parte con la reducción de grasa corporal y la mejora de la salud metabólica.

Se necesita más investigación antes de poder describir la retatrutida como un tratamiento con efecto antiinflamatorio directo.

Al igual que ocurre con otros medicamentos que afectan a las vías de las incretinas, los efectos secundarios gastrointestinales han estado entre los acontecimientos adversos más frecuentes.

Entre ellos se han incluido:

• Náuseas.
• Diarrea.
• Vómitos.
• Estreñimiento.

En los ensayos clínicos, los efectos adversos gastrointestinales fueron generalmente de leves a moderados y tendieron a ser más frecuentes con dosis más altas.

El aumento gradual de la dosis durante los ensayos clínicos pareció mejorar la tolerabilidad.

Los investigadores también han observado aumentos temporales y dependientes de la dosis en la frecuencia cardíaca.

En algunos ensayos, los aumentos de la frecuencia cardíaca tendieron a alcanzar un máximo durante el tratamiento antes de disminuir posteriormente.

El perfil completo de seguridad a largo plazo será más claro a medida que continúen estudios de mayor tamaño y haya disponibles más datos a largo plazo.

A pesar de los resultados alentadores de los ensayos, todavía quedan varias preguntas importantes sin respuesta.

Los ensayos clínicos proporcionan información importante sobre seguridad, pero el uso extendido durante muchos años puede revelar efectos adversos poco frecuentes que los estudios más cortos podrían no detectar.

Por ello, la vigilancia de seguridad a largo plazo seguirá siendo esencial.

Los investigadores necesitan comprender qué ocurre después de suspender el tratamiento con retatrutida.

La experiencia con otros medicamentos para la obesidad sugiere que puede producirse una recuperación importante del peso tras interrumpir el tratamiento.

Se necesitan estudios de seguimiento más largos.

Las mejoras en el colesterol, la inflamación y el peso corporal son hallazgos alentadores.

Sin embargo, los científicos todavía necesitan estudios específicos de resultados que analicen:

• Ataques cardíacos.
• Accidentes cerebrovasculares.
• Muerte cardiovascular.

Mejorar un marcador de riesgo no significa automáticamente mejorar los resultados cardiovasculares a largo plazo.

Los biomarcadores renales han mostrado cambios prometedores, pero se necesitan ensayos específicos para determinar si la retatrutida puede ralentizar la progresión de la enfermedad renal crónica.

Se han observado reducciones importantes de la grasa hepática.

Los investigadores todavía necesitan determinar si la retatrutida puede prevenir o mejorar:

• MASH.
• Fibrosis hepática significativa.
• Cirrosis.
• Complicaciones hepáticas graves.

Las grandes reducciones de peso plantean naturalmente preguntas sobre qué cantidad del peso perdido procede de diferentes tejidos.

Los investigadores están interesados en los cambios relacionados con:

• Grasa corporal.
• Grasa visceral.
• Masa magra.
• Músculo esquelético.

Preservar la masa muscular durante una pérdida de peso importante es un área relevante para futuras investigaciones.

Los científicos todavía no comprenden completamente qué proporción de los efectos de la retatrutida procede de:

La activación del receptor GLP-1.

La activación del receptor GIP.

La activación del receptor de glucagón.

Las interacciones entre los tres receptores.

Comprender estas interacciones podría influir en el desarrollo de futuras terapias metabólicas.

Basándonos en la evidencia disponible actualmente en humanos, el panorama de investigación puede dividirse aproximadamente en varios niveles de evidencia.

Obesidad y reducción de peso.

Actualmente, esta es una de las áreas de investigación más desarrolladas para la retatrutida, respaldada por grandes ensayos clínicos aleatorizados.

Diabetes tipo 2.

Los ensayos clínicos muestran mejoras importantes en HbA1c, peso corporal y otras medidas metabólicas.

MASLD y enfermedad del hígado graso.

Se han observado grandes reducciones de grasa hepática, pero los resultados hepáticos a largo plazo siguen siendo inciertos.

Apnea obstructiva del sueño.

La investigación de Fase 3 indica mejoras en la gravedad de la apnea del sueño en personas con obesidad.

Osteoartritis de rodilla asociada con obesidad.

Se han observado mejoras en el dolor junto con una reducción importante del peso corporal.

Factores de riesgo cardiovascular.

Los lípidos, ApoB y los biomarcadores inflamatorios han mejorado, pero todavía se necesitan datos de resultados cardiovasculares.

Protección renal.

Existen hallazgos interesantes en biomarcadores, pero se necesitan ensayos específicos de resultados renales.

Efectos antiinflamatorios directos.

Los marcadores inflamatorios disminuyen, pero no está claro cuánto de este efecto está causado directamente por la retatrutida y cuánto se debe a la pérdida de peso.

Otras enfermedades metabólicas.

La combinación de señalización de GLP-1, GIP y glucagón podría tener aplicaciones más amplias, pero cada posible uso requiere una investigación clínica independiente.

La retatrutida representa un avance importante en la investigación metabólica porque intenta influir en varios sistemas biológicos al mismo tiempo.

Las generaciones anteriores de medicamentos metabólicos solían actuar sobre una sola vía.

Posteriormente, el campo avanzó hacia los agonistas duales.

La retatrutida representa otro paso en esta evolución mediante el agonismo triple de los receptores GLP-1, GIP y glucagón.

Los resultados obtenidos hasta ahora sugieren que esta estrategia puede producir reducciones importantes del peso corporal al mismo tiempo que mejora varias medidas metabólicas.

Sin embargo, los resultados impresionantes no deberían conducir a conclusiones exageradas.

Una investigación que demuestra un menor peso corporal no demuestra automáticamente una mayor esperanza de vida.

Una investigación que muestra menos grasa hepática no demuestra automáticamente la reversión de una enfermedad hepática avanzada.

Una investigación que muestra mejores biomarcadores cardiovasculares no demuestra automáticamente menos ataques cardíacos.

Las mejoras en el dolor de rodilla no demuestran que el cartílago dañado se haya regenerado.

Comprender estas diferencias es esencial al interpretar la investigación científica.

La retatrutida es uno de los agonistas triples experimentales de receptores hormonales más avanzados que se están estudiando actualmente.

La evidencia más sólida disponible está relacionada con una reducción importante del peso corporal y mejoras en el control metabólico en personas con obesidad y diabetes tipo 2.

Los investigadores también han informado de hallazgos alentadores relacionados con:

• Grasa hepática.
• Grasa visceral.
• Glucosa en sangre.
• Apetito.
• Lípidos sanguíneos.
• Biomarcadores inflamatorios.
• Parámetros renales.
• Apnea obstructiva del sueño.

Osteoartritis de rodilla relacionada con la obesidad.

Algunos de estos hallazgos están respaldados por ensayos clínicos avanzados, mientras que otros siguen siendo preliminares o exploratorios.

Por lo tanto, la retatrutida parece tener posibles aplicaciones más allá de la reducción del peso corporal, pero la solidez de la evidencia varía considerablemente entre las distintas áreas de investigación.

La conclusión más adecuada actualmente no es que la retatrutida sea una solución para todas las enfermedades metabólicas.

Más bien, la evidencia actual sugiere que la activación triple de los receptores GLP-1, GIP y glucagón se ha convertido en una nueva estrategia importante de investigación para la obesidad y las enfermedades metabólicas, siendo la retatrutida uno de los ejemplos más estudiados actualmente.

A medida que continúen los estudios a largo plazo, los investigadores podrán comprender mejor sus beneficios, limitaciones, seguridad y posible papel en la medicina futura.

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