Recherche sur le Retatrutide : Ce que les Chercheurs Savent Actuellement

Le retatrutide, anciennement connu sous le code de développement LY3437943, est un peptide expérimental développé par Eli Lilly.

Il a été conçu pour activer trois récepteurs hormonaux impliqués dans le métabolisme :

• GLP-1 — peptide-1 de type glucagon
• GIP — polypeptide insulinotrope dépendant du glucose
• Glucagon

Les médicaments métaboliques plus anciens ciblaient généralement moins de voies.

Les agonistes traditionnels des récepteurs GLP-1 activent principalement le récepteur GLP-1, tandis que le tirzépatide active à la fois les récepteurs GLP-1 et GIP.

Le retatrutide ajoute un troisième composant : l’activation du récepteur du glucagon.

Les recherches sur la molécule suggèrent que la combinaison de ces trois voies pourrait influencer simultanément plusieurs processus, notamment l’appétit, le contrôle de la glycémie, la fonction de l’insuline, le métabolisme des graisses et la dépense énergétique.

Une manière simple de comprendre le retatrutide consiste à examiner séparément les trois voies.

Le GLP-1 est une hormone naturellement produite par l’organisme et libérée après un repas.

Parmi ses effets, la signalisation du GLP-1 peut :

Aider à stimuler la sécrétion d’insuline lorsque les niveaux de glucose sont élevés.

Réduire la sécrétion de glucagon dans certaines conditions.

Ralentir la vidange gastrique.

Augmenter la sensation de satiété.

Réduire l’appétit et la consommation alimentaire.

Ces effets expliquent en partie pourquoi les médicaments basés sur le GLP-1 sont devenus importants dans la recherche sur l’obésité et le diabète.

Le GIP est une autre hormone libérée en réponse à l’alimentation.

Il joue un rôle dans :

• La sécrétion d’insuline.
• La gestion des nutriments.
• Le métabolisme du glucose.

Les interactions avec le tissu adipeux.

Il a déjà été démontré que la combinaison de l’activation des récepteurs GLP-1 et GIP pouvait produire des effets métaboliques importants.

Le glucagon est normalement associé à une augmentation de la glycémie lorsque celle-ci devient trop basse.

À première vue, l’activation volontaire du récepteur du glucagon peut donc sembler inhabituelle dans un médicament étudié pour le diabète.

Cependant, la signalisation du glucagon peut également influencer :

• La dépense énergétique.
• Le métabolisme des graisses.
• Le métabolisme hépatique.
• L’oxydation des nutriments.

Les chercheurs pensent qu’un équilibre soigneux entre l’activité du glucagon et la signalisation du GLP-1 et du GIP pourrait potentiellement augmenter la dépense énergétique, tandis que les autres voies contribuent à contrôler l’appétit et la glycémie.

Cette approche multi-voies est l’une des principales raisons scientifiques pour lesquelles le retatrutide suscite autant d’intérêt.

La réduction du poids est actuellement l’un des domaines bénéficiant des preuves les plus solides.

Un important essai clinique de Phase 2 publié dans le New England Journal of Medicine en 2023 a étudié des adultes présentant une obésité ou un surpoids sans diabète.

Après 48 semaines, les variations moyennes du poids étaient les suivantes :

À la dose la plus élevée étudiée, la réduction moyenne représentait environ 24 % du poids corporel initial après 48 semaines.

Ces résultats étaient remarquables, mais ils provenaient d’une étude de Phase 2.

Depuis, des études de Phase 3 de plus grande ampleur ont renforcé les données disponibles.

En 2026, les recherches de Phase 3 du programme TRIUMPH ont fourni des données supplémentaires sur le retatrutide chez des adultes atteints d’obésité.

Les études ont évalué le retatrutide administré une fois par semaine pendant une période nettement plus longue que dans l’essai antérieur de Phase 2.

Aux doses les plus élevées étudiées, les réductions moyennes du poids ont atteint des niveaux nettement supérieurs à ceux observés avec le placebo.

Les résultats de Phase 3 ont renforcé l’idée que l’obésité pourrait devenir l’un des principaux domaines d’utilisation du retatrutide à l’avenir s’il obtient une autorisation réglementaire.

Cependant, les résultats des essais cliniques doivent toujours être interprétés en tenant compte des populations étudiées, de l’augmentation progressive des doses, de la durée du traitement et de la supervision médicale.

La régulation du poids est complexe et implique le cerveau, le système digestif, le pancréas, le foie, le tissu adipeux et de nombreuses hormones différentes.

Le retatrutide pourrait influencer plusieurs de ces éléments en même temps.

Les chercheurs s’intéressent particulièrement à trois mécanismes possibles.

Des doses plus élevées de retatrutide ont été associées à une diminution de la faim et de l’appétit.

Les recherches cliniques ont rapporté des changements tels que :

Une diminution de la sensation de faim.

Des portions alimentaires plus petites.

Une fréquence réduite des prises alimentaires.

Une sensation de satiété plus précoce.

Une moindre tendance à manger excessivement.

Des modifications des préférences alimentaires.

Ces résultats suggèrent que la réduction de l’apport alimentaire pourrait jouer un rôle important dans la perte de poids associée au retatrutide.

Cependant, tous les participants ne ressentiront pas nécessairement les mêmes effets.

La signalisation du GLP-1 et du GIP peut influencer les voies cérébrales impliquées dans l’appétit et l’arrêt de la prise alimentaire.

Si une personne se sent rassasiée avec moins de nourriture, son apport calorique total peut diminuer naturellement.

Il s’agit de l’un des mécanismes bien établis des thérapies métaboliques basées sur les incrétines.

Le composant glucagon pourrait distinguer le retatrutide des médicaments qui ciblent uniquement les récepteurs GLP-1 ou les récepteurs GLP-1 et GIP.

Les recherches précliniques suggèrent que l’activation du récepteur du glucagon pourrait augmenter la dépense énergétique et favoriser l’utilisation de l’énergie stockée.

La contribution exacte de ce mécanisme à la réduction du poids chez l’être humain reste en cours d’étude.

Un autre domaine majeur de recherche concerne le diabète de type 2.

Les personnes atteintes de diabète de type 2 présentent souvent :

• Une résistance à l’insuline.
• Une glycémie élevée.
• Des réponses insulinémiques altérées.

Un excès de poids corporel.

Comme le GLP-1 et le GIP peuvent influencer la sécrétion d’insuline dépendante du glucose, les chercheurs ont commencé très tôt à étudier le retatrutide chez les personnes atteintes de diabète.

Les études de Phase 1, Phase 2 et Phase 3 ont rapporté des améliorations du contrôle de la glycémie ainsi qu’une réduction importante du poids corporel.

Les changements de l’HbA1c ont été particulièrement importants, car l’HbA1c donne une indication du niveau moyen de glucose dans le sang sur plusieurs mois.

Ces résultats suggèrent que le diabète de type 2 pourrait devenir une autre application thérapeutique importante si le retatrutide obtient une autorisation réglementaire.

Des études comparatives à long terme resteront nécessaires pour déterminer comment il se compare aux médicaments existants contre le diabète.

L’un des domaines secondaires de recherche les plus intéressants concerne la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, ou MASLD.

La MASLD implique une accumulation excessive de graisse dans le foie et est fortement associée à :

• L’obésité.
• La résistance à l’insuline.

Le diabète de type 2.

Des anomalies des lipides sanguins.

Les chercheurs ont mené une sous-étude de Phase 2 chez des participants présentant une obésité et un taux élevé de graisse hépatique.

Après 24 semaines, les réductions relatives moyennes de la graisse hépatique étaient approximativement les suivantes :

Aux deux doses les plus élevées, une grande majorité des participants a atteint des niveaux de graisse hépatique inférieurs à 5 % pendant l’étude.

Ces résultats sont scientifiquement intéressants et suggèrent que le retatrutide pourrait avoir des effets importants sur l’accumulation de graisse dans le foie.

Cependant, une distinction importante doit être faite.

Réduire la graisse hépatique ne signifie pas prouver qu’une maladie hépatique avancée a été guérie.

Les chercheurs doivent encore déterminer si le retatrutide peut améliorer ou prévenir des complications telles que la fibrose hépatique, la cirrhose et d’autres complications graves.

Les chercheurs ont également étudié les changements de graisse viscérale.

La graisse viscérale est stockée autour des organes internes et est associée à un risque métabolique et cardiovasculaire accru.

Les recherches cliniques ont montré des réductions importantes du tissu adipeux viscéral pendant le traitement par retatrutide.

La graisse abdominale sous-cutanée a également diminué.

Cela suggère que les effets du retatrutide pourraient aller au-delà d’un simple chiffre plus bas sur la balance.

Les chercheurs cherchent à déterminer si la réduction des dépôts graisseux métaboliquement nocifs pourrait contribuer à améliorer la sensibilité à l’insuline, la santé du foie et les facteurs de risque cardiovasculaire.

Les chercheurs étudient également si le retatrutide influence les marqueurs associés aux maladies cardiovasculaires.

Les analyses cliniques ont rapporté des améliorations de plusieurs marqueurs potentiellement importants, notamment :

• Le cholestérol non-HDL.
• L’apolipoprotéine B.

Les concentrations de particules LDL.

Les lipoprotéines riches en triglycérides.

Les petites particules LDL.

Certains biomarqueurs inflammatoires ont également diminué.

La protéine C-réactive ultrasensible, par exemple, a fortement diminué dans certains groupes de recherche clinique.

Ces résultats sont encourageants.

Cependant, une amélioration des marqueurs de risque cardiovasculaire ne prouve pas automatiquement qu’un médicament prévient les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux ou les décès cardiovasculaires.

Des essais spécifiquement consacrés aux résultats cardiovasculaires sont nécessaires pour répondre à ces questions.

La santé rénale est un autre domaine étudié.

L’obésité et le diabète de type 2 sont deux facteurs de risque importants de maladie rénale chronique.

Les chercheurs ont examiné des mesures telles que :

Le débit de filtration glomérulaire estimé, ou eGFR.

Le rapport albumine/créatinine urinaire, ou UACR.

Certaines études ont rapporté des changements potentiellement favorables des marqueurs liés à la fonction rénale, notamment une réduction de l’albuminurie chez certains participants.

Cependant, une grande partie de ces données provient actuellement d’analyses exploratoires ou post hoc, plutôt que d’essais spécifiquement conçus pour évaluer les résultats rénaux.

Les chercheurs ne peuvent donc pas encore conclure que le retatrutide prévient la maladie rénale chronique ou l’insuffisance rénale.

Ces résultats sont mieux décrits comme des signaux de recherche prometteurs.

L’apnée obstructive du sommeil, ou AOS, est fortement associée à l’obésité.

L’accumulation de graisse autour du cou et des voies respiratoires, ainsi que d’autres changements métaboliques, peut augmenter l’obstruction des voies respiratoires pendant le sommeil.

Comme le retatrutide peut provoquer une réduction importante du poids corporel, les chercheurs ont étudié s’il pouvait également réduire la sévérité de l’apnée du sommeil liée à l’obésité.

Les recherches de Phase 3 ont rapporté des réductions importantes des épisodes d’apnée et d’hypopnée chez les personnes atteintes d’obésité et d’apnée du sommeil modérée à sévère.

Ces résultats suggèrent que l’apnée du sommeil liée à l’obésité pourrait devenir un autre domaine de recherche cliniquement pertinent.

Des recherches supplémentaires évaluées par des pairs permettront de mieux déterminer quels patients en bénéficient le plus et quelle proportion de l’effet est directement liée à la perte de poids.

Les chercheurs ont également étudié le retatrutide chez des personnes atteintes d’obésité et d’arthrose du genou.

L’excès de poids corporel augmente la charge mécanique exercée sur l’articulation du genou et peut contribuer à la douleur, à l’inflammation et à une réduction de la mobilité.

La perte de poids peut donc améliorer les symptômes même sans réparer directement le cartilage endommagé.

Les recherches de Phase 3 ont rapporté une amélioration des douleurs liées à l’arthrose du genou parallèlement à une réduction importante du poids corporel.

Les raisons possibles incluent :

Une réduction du stress mécanique exercé sur les articulations.

Une amélioration de la mobilité.

Une réduction de l’inflammation systémique.

Des changements de la santé métabolique.

Cependant, cela ne signifie pas que le retatrutide régénère le cartilage ou inverse directement l’arthrose.

Il est important de distinguer l’amélioration des symptômes de la réparation des dommages structurels de l’articulation.

L’obésité est associée à une inflammation chronique de faible intensité.

Pour cette raison, les chercheurs mesurent les biomarqueurs inflammatoires lorsqu’ils étudient les traitements métaboliques.

Les recherches sur le retatrutide ont rapporté des réductions de marqueurs tels que :

• La protéine C-réactive ultrasensible.
• L’interleukine-6.

Ces changements peuvent être partiellement liés à la réduction de la masse grasse et à l’amélioration de la santé métabolique.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir décrire le retatrutide comme un traitement ayant un effet anti-inflammatoire direct.

Comme avec d’autres médicaments agissant sur les voies des incrétines, les effets secondaires gastro-intestinaux figurent parmi les événements indésirables les plus fréquemment rapportés.

Ils comprennent notamment :

• Nausées.
• Diarrhée.
• Vomissements.
• Constipation.

Dans les essais cliniques, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient généralement légers à modérés et avaient tendance à être plus fréquents aux doses les plus élevées.

L’augmentation progressive des doses pendant les essais cliniques semblait améliorer la tolérance.

Les chercheurs ont également observé des augmentations temporaires et dépendantes de la dose de la fréquence cardiaque.

Dans certains essais, les augmentations de la fréquence cardiaque avaient tendance à atteindre un maximum pendant le traitement avant de diminuer par la suite.

Le profil complet de sécurité à long terme deviendra plus clair à mesure que des études plus importantes se poursuivront et que davantage de données à long terme seront disponibles.

Malgré les résultats encourageants des essais, plusieurs questions importantes restent sans réponse.

Les essais cliniques fournissent des informations importantes sur la sécurité, mais une utilisation généralisée pendant de nombreuses années peut révéler des effets indésirables rares que des études plus courtes pourraient ne pas détecter.

La surveillance de la sécurité à long terme restera donc essentielle.

Les chercheurs doivent comprendre ce qui se passe après l’arrêt du traitement par retatrutide.

L’expérience avec d’autres médicaments contre l’obésité suggère qu’une reprise importante du poids peut se produire après l’arrêt du traitement.

Des études de suivi plus longues sont nécessaires.

Les améliorations du cholestérol, de l’inflammation et du poids corporel sont encourageantes.

Cependant, les scientifiques ont encore besoin d’études spécifiques examinant :

• Les crises cardiaques.
• Les accidents vasculaires cérébraux.
• Les décès cardiovasculaires.

Améliorer un marqueur de risque ne signifie pas automatiquement améliorer les résultats cardiovasculaires à long terme.

Les biomarqueurs rénaux ont montré des changements prometteurs, mais des essais spécifiques sont nécessaires pour déterminer si le retatrutide peut ralentir la progression de la maladie rénale chronique.

Des réductions importantes de la graisse hépatique ont été observées.

Les chercheurs doivent encore déterminer si le retatrutide peut prévenir ou améliorer :

• La MASH.
• Une fibrose hépatique importante.
• La cirrhose.
• Les complications hépatiques graves.

Les fortes pertes de poids soulèvent naturellement des questions sur la proportion de poids perdu provenant de différents tissus.

Les chercheurs s’intéressent aux changements concernant :

• La masse grasse.
• La graisse viscérale.
• La masse maigre.
• Les muscles squelettiques.

Préserver la masse musculaire pendant une perte de poids importante est un domaine important pour les recherches futures.

Les scientifiques ne comprennent pas encore entièrement quelle proportion des effets du retatrutide provient de :

• L’activation du récepteur GLP-1.
• L’activation du récepteur GIP.

L’activation du récepteur du glucagon.

Les interactions entre les trois récepteurs.

Comprendre ces interactions pourrait influencer le développement de futures thérapies métaboliques.

Sur la base des données actuellement disponibles chez l’être humain, le paysage de la recherche peut être grossièrement divisé en plusieurs niveaux de preuve.

Obésité et réduction du poids.

Il s’agit actuellement de l’un des domaines les plus développés de la recherche sur le retatrutide, soutenu par de grands essais cliniques randomisés.

Diabète de type 2.

Les essais cliniques montrent des améliorations importantes de l’HbA1c, du poids corporel et d’autres paramètres métaboliques.

MASLD et maladie du foie gras.

D’importantes réductions de la graisse hépatique ont été observées, mais les résultats hépatiques à long terme restent incertains.

Apnée obstructive du sommeil.

Les recherches de Phase 3 indiquent une amélioration de la sévérité de l’apnée du sommeil chez les personnes atteintes d’obésité.

Arthrose du genou associée à l’obésité.

Des améliorations de la douleur ont été observées parallèlement à une réduction importante du poids corporel.

Facteurs de risque cardiovasculaire.

Les lipides, l’ApoB et les biomarqueurs inflammatoires se sont améliorés, mais des données sur les résultats cardiovasculaires sont encore nécessaires.

Protection rénale.

Des résultats intéressants ont été observés sur certains biomarqueurs, mais des essais spécifiques sur les résultats rénaux sont nécessaires.

Effets anti-inflammatoires directs.

Les marqueurs inflammatoires diminuent, mais il n’est pas encore clair quelle proportion de cet effet est directement causée par le retatrutide et quelle proportion résulte de la perte de poids.

Autres maladies métaboliques.

La combinaison de la signalisation GLP-1, GIP et glucagon pourrait avoir des applications plus larges, mais chaque utilisation potentielle nécessite des recherches cliniques spécifiques.

Le retatrutide représente une évolution importante de la recherche métabolique car il cherche à influencer plusieurs systèmes biologiques en même temps.

Les générations précédentes de médicaments métaboliques ciblaient souvent une seule voie.

Le domaine a ensuite évolué vers les agonistes doubles.

Le retatrutide représente une nouvelle étape de cette évolution grâce à l’agonisme triple des récepteurs GLP-1, GIP et du glucagon.

Les résultats obtenus jusqu’à présent suggèrent que cette stratégie peut produire des réductions importantes du poids corporel tout en améliorant simultanément plusieurs paramètres métaboliques.

Cependant, des chiffres impressionnants ne doivent pas conduire à des conclusions exagérées.

Une recherche montrant une diminution du poids corporel ne prouve pas automatiquement une espérance de vie plus longue.

Une recherche montrant une diminution de la graisse hépatique ne prouve pas automatiquement une inversion d’une maladie hépatique avancée.

Une recherche montrant de meilleurs biomarqueurs cardiovasculaires ne prouve pas automatiquement une diminution du nombre de crises cardiaques.

Une amélioration de la douleur au genou ne prouve pas que le cartilage endommagé s’est régénéré.

Comprendre ces différences est essentiel lors de l’interprétation des recherches scientifiques.

Le retatrutide est l’un des agonistes triples expérimentaux des récepteurs hormonaux les plus avancés actuellement étudiés.

Les données les plus solides disponibles concernent une réduction importante du poids corporel ainsi que des améliorations du contrôle métabolique chez les personnes atteintes d’obésité et de diabète de type 2.

Les chercheurs ont également rapporté des résultats encourageants concernant :

• La graisse hépatique.
• La graisse viscérale.
• La glycémie.
• L’appétit.
• Les lipides sanguins.
• Les biomarqueurs inflammatoires.
• Les paramètres rénaux.
• L’apnée obstructive du sommeil.

L’arthrose du genou associée à l’obésité.

Certains de ces résultats sont soutenus par des essais cliniques avancés, tandis que d’autres restent préliminaires ou exploratoires.

Le retatrutide semble donc avoir des applications potentielles au-delà de la réduction du poids corporel, mais la solidité des preuves varie considérablement selon les différents domaines de recherche.

La conclusion la plus appropriée aujourd’hui n’est pas que le retatrutide constitue une solution à toutes les maladies métaboliques.

Les données actuelles suggèrent plutôt que l’activation triple des récepteurs GLP-1, GIP et du glucagon est devenue une nouvelle stratégie importante de recherche pour l’obésité et les maladies métaboliques, et que le retatrutide en est actuellement l’un des exemples les plus étudiés.

À mesure que les études à long terme se poursuivront, les chercheurs devraient acquérir une compréhension plus précise de ses bénéfices, de ses limites, de sa sécurité et de son rôle potentiel dans la médecine future.

1. Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023.
2. Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism. 2022.
3. Urva S, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes. The Lancet. 2022.
4. Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. 2024.
5. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled phase 2 trial. The Lancet. 2023.
6. Kanu C, et al. Appetite, eating attitudes, and eating behaviours during treatment with retatrutide in adults with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2025.
7. Retatrutide-associated improvements in cardiovascular risk biomarkers in adults with obesity with or without type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2026.
8. The Effect of Retatrutide on Kidney Parameters in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus and/or Obesity. Kidney International Reports. 2025.
9. Efficacy and safety of retatrutide for the treatment of obesity: a systematic review of clinical trials. 2025.
10. Triple Agonism Based Therapies for Obesity. 2025.