Retatrutide-onderzoek: Wat Onderzoekers Momenteel Weten

Retatrutide, voorheen bekend onder de ontwikkelingscode LY3437943, is een experimenteel peptide dat is ontwikkeld door Eli Lilly.

Het is ontworpen om drie hormoonreceptoren te activeren die betrokken zijn bij de stofwisseling:

• GLP-1 — glucagon-like peptide-1
• GIP — glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide
• Glucagon

Eerdere metabole geneesmiddelen richtten zich meestal op minder signaalroutes.

Traditionele GLP-1-receptoragonisten activeren voornamelijk de GLP-1-receptor, terwijl tirzepatide zowel GLP-1- als GIP-receptoren activeert.

Retatrutide voegt daar een derde component aan toe: activering van de glucagonreceptor.

Onderzoek naar het molecuul suggereert dat de combinatie van deze drie signaalroutes tegelijkertijd verschillende processen kan beïnvloeden, waaronder eetlust, glucoseregulatie, insulinefunctie, vetmetabolisme en energieverbruik.

Een eenvoudige manier om retatrutide te begrijpen, is door de drie signaalroutes afzonderlijk te bekijken.

GLP-1 is een natuurlijk hormoon dat na het eten wordt vrijgegeven.

De signalering via GLP-1 kan onder andere:

Helpen de insulineafgifte te stimuleren wanneer de glucosespiegel verhoogd is.

De glucagonafgifte onder bepaalde omstandigheden verminderen.

De maaglediging vertragen.

Het gevoel van verzadiging vergroten.

De eetlust en voedselinname verminderen.

Deze effecten helpen verklaren waarom geneesmiddelen die op GLP-1 zijn gebaseerd belangrijk zijn geworden in onderzoek naar obesitas en diabetes.

GIP is een ander hormoon dat vrijkomt als reactie op voedselinname.

Het speelt een rol bij:

• Insulineafgifte.
• Verwerking van voedingsstoffen.
• Glucosemetabolisme.
• Interacties met vetweefsel.

Er is al aangetoond dat de gecombineerde activering van GLP-1- en GIP-receptoren aanzienlijke metabole effecten kan hebben.

Glucagon wordt normaal gesproken geassocieerd met het verhogen van de bloedsuikerspiegel wanneer deze te laag wordt.

Op het eerste gezicht kan het daarom ongebruikelijk lijken om de glucagonreceptor doelbewust te activeren in een geneesmiddel dat voor diabetes wordt onderzocht.

Glucagonsignalering kan echter ook invloed hebben op:

• Energieverbruik.
• Vetmetabolisme.
• Levermetabolisme.
• Oxidatie van voedingsstoffen.

Onderzoekers denken dat het zorgvuldig in balans brengen van glucagonactiviteit met GLP-1- en GIP-signalering mogelijk het energieverbruik kan verhogen, terwijl de andere signaalroutes helpen bij het reguleren van eetlust en glucose.

Deze aanpak via meerdere signaalroutes is een van de belangrijkste wetenschappelijke redenen waarom retatrutide zoveel aandacht heeft gekregen.

Gewichtsvermindering behoort momenteel tot de onderzoeksgebieden met het sterkste bewijs.

Een belangrijke fase 2-studie, gepubliceerd in het New England Journal of Medicine in 2023, onderzocht volwassenen met obesitas of overgewicht die geen diabetes hadden.

Na 48 weken waren de gemiddelde gewichtsveranderingen:

Bij de hoogste onderzochte dosis bedroeg de gemiddelde afname na 48 weken ongeveer 24% van het oorspronkelijke lichaamsgewicht.

Deze resultaten waren opvallend, maar waren afkomstig uit fase 2-onderzoek.

Sindsdien hebben grotere fase 3-studies het bewijs verder versterkt.

In 2026 leverde fase 3-onderzoek uit het TRIUMPH-programma aanvullende gegevens over retatrutide bij volwassenen met obesitas.

De studies onderzochten retatrutide eenmaal per week gedurende een aanzienlijk langere periode dan de eerdere fase 2-studie.

Bij de hogere onderzochte doseringen werden gemiddelde gewichtsafnames bereikt die duidelijk groter waren dan die bij placebo.

De fase 3-resultaten versterkten het bewijs dat obesitas in de toekomst mogelijk een van de belangrijkste toepassingsgebieden van retatrutide wordt, als het middel regulatoire goedkeuring krijgt.

De resultaten van klinische studies moeten echter nog steeds worden geïnterpreteerd in de context van de onderzochte populaties, de geleidelijke dosisopbouw, de behandelduur en medische begeleiding.

Gewichtsregulatie is complex en omvat de hersenen, het spijsverteringsstelsel, de alvleesklier, de lever, vetweefsel en veel verschillende hormonen.

Retatrutide kan mogelijk meerdere van deze onderdelen tegelijkertijd beïnvloeden.

Onderzoekers zijn vooral geïnteresseerd in drie mogelijke mechanismen.

Hogere doses retatrutide zijn in verband gebracht met minder honger en eetlust.

Klinisch onderzoek heeft veranderingen gemeld zoals:

• Minder hongergevoel.
• Kleinere porties.
• Minder vaak eten.
• Eerder een vol gevoel.
• Minder neiging tot overeten.
• Veranderingen in voedselvoorkeuren.

Deze bevindingen suggereren dat een lagere voedselinname een belangrijke bijdrage kan leveren aan het gewichtsverlies dat met retatrutide wordt gezien.

Niet iedere deelnemer zal echter noodzakelijkerwijs dezelfde effecten ervaren.

GLP-1- en GIP-signalering kunnen hersengebieden beïnvloeden die betrokken zijn bij eetlust en het beëindigen van een maaltijd.

Wanneer iemand zich met minder voedsel verzadigd voelt, kan de totale calorie-inname vanzelf afnemen.

Dit is een van de gevestigde mechanismen achter metabole therapieën die op incretines zijn gebaseerd.

De glucagoncomponent kan retatrutide onderscheiden van geneesmiddelen die alleen op GLP-1 of op GLP-1 en GIP werken.

Preklinisch onderzoek suggereert dat activering van de glucagonreceptor het energieverbruik kan verhogen en het gebruik van opgeslagen energie kan bevorderen.

In welke mate dit mechanisme daadwerkelijk bijdraagt aan gewichtsverlies bij mensen wordt nog onderzocht.

Een ander belangrijk onderzoeksgebied is diabetes type 2.

Mensen met diabetes type 2 hebben vaak:

• Insulineresistentie.
• Een verhoogde bloedsuikerspiegel.
• Verstoorde insulineresponsen.
• Overgewicht.

Omdat GLP-1 en GIP de glucoseafhankelijke insulineafgifte kunnen beïnvloeden, werd retatrutide al vroeg onderzocht bij mensen met diabetes.

Fase 1-, fase 2- en fase 3-studies hebben verbeteringen in de glucoseregulatie laten zien, samen met een aanzienlijke afname van het lichaamsgewicht.

Veranderingen in HbA1c zijn daarbij bijzonder belangrijk geweest, omdat HbA1c een indicatie geeft van de gemiddelde bloedsuikerspiegel over meerdere maanden.

Deze bevindingen suggereren dat diabetes type 2 in de toekomst een ander belangrijk therapeutisch toepassingsgebied kan worden als retatrutide wordt goedgekeurd.

Langdurige vergelijkende studies blijven belangrijk om te bepalen hoe het middel zich verhoudt tot bestaande diabetesmedicatie.

Een van de interessantste secundaire onderzoeksgebieden is metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, oftewel MASLD.

MASLD houdt een overmatige ophoping van vet in de lever in en is sterk geassocieerd met:

• Obesitas.
• Insulineresistentie.
• Diabetes type 2.
• Afwijkende bloedlipiden.

Onderzoekers voerden een fase 2-deelstudie uit bij deelnemers met obesitas en verhoogd levervet.

Na 24 weken waren de gemiddelde relatieve afnames van levervet ongeveer:

Bij de twee hoogste doses bereikte een grote meerderheid van de deelnemers tijdens de studie een levervetpercentage van minder dan 5%.

Deze resultaten zijn wetenschappelijk interessant en suggereren dat retatrutide een belangrijke invloed kan hebben op vetophoping in de lever.

Er is echter een belangrijke nuance.

Minder levervet betekent niet automatisch dat een gevorderde leverziekte is genezen.

Onderzoekers moeten nog bepalen of retatrutide uitkomsten zoals leverfibrose, cirrose en andere ernstige complicaties kan verbeteren of voorkomen.

Onderzoekers hebben ook veranderingen in visceraal vet onderzocht.

Visceraal vet bevindt zich rond de inwendige organen en wordt geassocieerd met een verhoogd metabool en cardiovasculair risico.

Klinisch onderzoek heeft tijdens behandeling met retatrutide aanzienlijke afnames van visceraal vetweefsel laten zien.

Ook het onderhuidse buikvet nam af.

Dit suggereert dat de effecten van retatrutide verder kunnen gaan dan alleen een lager getal op de weegschaal.

Onderzoekers bekijken of een vermindering van metabolisch ongunstige vetopslag mogelijk kan bijdragen aan verbeteringen in insulinegevoeligheid, levergezondheid en cardiovasculaire risicofactoren.

Onderzoekers bestuderen ook of retatrutide markers beïnvloedt die samenhangen met hart- en vaatziekten.

Klinische analyses hebben verbeteringen gemeld in verschillende mogelijk belangrijke markers, waaronder:

• Niet-HDL-cholesterol.
• Apolipoproteïne B.
• LDL-deeltjesconcentraties.
• Triglyceriderijke lipoproteïnen.
• Kleine LDL-deeltjes.

Ook sommige ontstekingsmarkers zijn afgenomen.

Hoogsensitief C-reactief proteïne nam bijvoorbeeld in sommige klinische onderzoeksgroepen aanzienlijk af.

Deze resultaten zijn bemoedigend.

Verbeteringen in cardiovasculaire risicomarkers bewijzen echter niet automatisch dat een geneesmiddel hartaanvallen, beroertes of cardiovasculaire sterfte voorkomt.

Daarvoor zijn specifieke studies naar cardiovasculaire uitkomsten nodig.

Niergezondheid is een ander onderzoeksgebied.

Obesitas en diabetes type 2 zijn beide belangrijke risicofactoren voor chronische nierziekte.

Onderzoekers hebben metingen bekeken zoals:

Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, of eGFR.

Urine-albumine-creatinineratio, of UACR.

Sommige studies hebben mogelijk gunstige veranderingen in niergerelateerde markers laten zien, waaronder een afname van albuminurie bij bepaalde deelnemers.

Een groot deel van dit bewijs komt momenteel echter uit verkennende of post-hocanalyses, en niet uit studies die specifiek zijn ontworpen om nieruitkomsten te onderzoeken.

Onderzoekers kunnen daarom nog niet concluderen dat retatrutide chronische nierziekte of nierfalen voorkomt.

Deze resultaten kunnen beter worden omschreven als veelbelovende onderzoekssignalen.

Obstructieve slaapapneu, of OSA, is sterk verbonden met obesitas.

Vetophoping rond de nek en luchtwegen, samen met andere metabole veranderingen, kan de luchtwegvernauwing tijdens de slaap vergroten.

Omdat retatrutide een aanzienlijke afname van het lichaamsgewicht kan veroorzaken, hebben onderzoekers bestudeerd of het ook de ernst van obesitasgerelateerde slaapapneu kan verminderen.

Fase 3-onderzoek heeft aanzienlijke afnames van apneu- en hypopneu-episoden gemeld bij mensen met obesitas en matige tot ernstige slaapapneu.

Deze resultaten suggereren dat obesitasgerelateerde slaapapneu mogelijk een ander klinisch relevant onderzoeksgebied wordt.

Aanvullend peer-reviewed onderzoek zal helpen bepalen welke patiënten het meeste voordeel hebben en welk deel van het effect direct samenhangt met gewichtsverlies.

Onderzoekers hebben retatrutide ook bestudeerd bij mensen met obesitas en knieartrose.

Overgewicht verhoogt de mechanische belasting van het kniegewricht en kan bijdragen aan pijn, ontsteking en verminderde mobiliteit.

Gewichtsverlies kan daarom klachten verbeteren, zelfs zonder beschadigd kraakbeen direct te herstellen.

Fase 3-onderzoek heeft verbeteringen in pijn door knieartrose gemeld naast een aanzienlijke afname van het lichaamsgewicht.

Mogelijke verklaringen zijn:

Minder mechanische belasting van de gewrichten.

Verbeterde mobiliteit.

Minder systemische ontsteking.

Veranderingen in metabole gezondheid.

Dit betekent echter niet dat retatrutide kraakbeen regenereert of artrose rechtstreeks terugdraait.

Het is belangrijk onderscheid te maken tussen verbetering van klachten en herstel van structurele gewrichtsschade.

Obesitas wordt geassocieerd met chronische laaggradige ontsteking.

Daarom meten onderzoekers ontstekingsmarkers bij onderzoek naar metabole therapieën.

Onderzoek naar retatrutide heeft afnames laten zien in markers zoals:

• Hoogsensitief C-reactief proteïne.
• Interleukine-6.

Deze veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met een afname van lichaamsvet en een verbetering van de metabole gezondheid.

Meer onderzoek is nodig voordat retatrutide kan worden omschreven als een behandeling met een direct ontstekingsremmend effect.

Net als bij andere geneesmiddelen die incretinesignalering beïnvloeden, behoren gastro-intestinale bijwerkingen tot de meest gemelde ongewenste effecten.

Daaronder vallen:

• Misselijkheid.
• Diarree.
• Braken.
• Obstipatie.

In klinische studies waren gastro-intestinale bijwerkingen meestal mild tot matig en kwamen ze vaker voor bij hogere doseringen.

Een geleidelijke dosisverhoging tijdens klinische studies leek de verdraagbaarheid te verbeteren.

Onderzoekers hebben ook tijdelijke, dosisafhankelijke verhogingen van de hartslag waargenomen.

In sommige studies bereikte de hartslagverhoging tijdens de behandeling een piek en nam deze later weer af.

Het volledige veiligheidsprofiel op lange termijn zal duidelijker worden naarmate grotere studies doorgaan en er meer langetermijngegevens beschikbaar komen.

Ondanks de bemoedigende studieresultaten blijven verschillende belangrijke vragen onbeantwoord.

Klinische studies leveren belangrijke informatie over veiligheid, maar langdurig gebruik door grote groepen mensen kan zeldzame bijwerkingen aan het licht brengen die in kortere onderzoeken mogelijk niet zichtbaar zijn.

Langdurige veiligheidsmonitoring blijft daarom essentieel.

Onderzoekers moeten beter begrijpen wat er gebeurt nadat de behandeling met retatrutide wordt gestopt.

Ervaring met andere geneesmiddelen tegen obesitas suggereert dat na het stoppen van de behandeling aanzienlijk gewicht kan terugkomen.

Langere follow-upstudies zijn daarom nodig.

Verbeteringen in cholesterol, ontstekingswaarden en lichaamsgewicht zijn bemoedigend.

Wetenschappers hebben echter nog specifieke uitkomststudies nodig die kijken naar:

• Hartaanvallen.
• Beroertes.
• Cardiovasculaire sterfte.

Het verbeteren van een risicomarker betekent niet automatisch dat ook de cardiovasculaire uitkomsten op lange termijn verbeteren.

Niermarkers hebben veelbelovende veranderingen laten zien, maar specifieke studies zijn nodig om te bepalen of retatrutide de progressie van chronische nierziekte kan vertragen.

Er zijn grote afnames van levervet waargenomen.

Onderzoekers moeten nog bepalen of retatrutide het volgende kan voorkomen of verbeteren:

• MASH.
• Significante leverfibrose.
• Cirrose.
• Ernstige levercomplicaties.

Grote hoeveelheden gewichtsverlies roepen vanzelf vragen op over uit welke weefsels het verloren gewicht afkomstig is.

Onderzoekers zijn geïnteresseerd in veranderingen in:

• Lichaamsvet.
• Visceraal vet.
• Vetvrije massa.
• Skeletspiermassa.

Het behouden van spiermassa tijdens aanzienlijk gewichtsverlies is een belangrijk gebied voor toekomstig onderzoek.

Wetenschappers begrijpen nog niet volledig welk deel van de effecten van retatrutide afkomstig is van:

• Activering van de GLP-1-receptor.
• Activering van de GIP-receptor.
• Activering van de glucagonreceptor.

Interacties tussen alle drie de receptoren.

Een beter begrip van deze interacties kan invloed hebben op de ontwikkeling van toekomstige metabole therapieën.

Op basis van het bewijs dat momenteel bij mensen beschikbaar is, kan het onderzoekslandschap grofweg worden verdeeld in verschillende niveaus van bewijs.

Obesitas en gewichtsreductie.

Dit is momenteel een van de best ontwikkelde onderzoeksgebieden voor retatrutide en wordt ondersteund door grote gerandomiseerde klinische studies.

Diabetes type 2.

Klinische studies laten aanzienlijke verbeteringen zien in HbA1c, lichaamsgewicht en andere metabole waarden.

MASLD en leververvetting.

Er zijn grote afnames van levervet waargenomen, maar langetermijnuitkomsten voor de lever blijven onzeker.

Obstructieve slaapapneu.

Fase 3-onderzoek wijst op verbeteringen in de ernst van slaapapneu bij mensen met obesitas.

Knieartrose geassocieerd met obesitas.

Verbeteringen in pijn zijn waargenomen naast een aanzienlijke afname van het lichaamsgewicht.

Cardiovasculaire risicofactoren.

Lipiden, ApoB en ontstekingsmarkers zijn verbeterd, maar gegevens over daadwerkelijke cardiovasculaire uitkomsten zijn nog nodig.

Nierbescherming.

Er zijn interessante veranderingen in biomarkers, maar specifieke studies naar nieruitkomsten zijn nodig.

Directe ontstekingsremmende effecten.

Ontstekingsmarkers nemen af, maar het is nog onduidelijk hoeveel daarvan rechtstreeks door retatrutide wordt veroorzaakt en hoeveel het gevolg is van gewichtsverlies.

Andere metabole aandoeningen.

De combinatie van GLP-1-, GIP- en glucagonsignalering kan mogelijk bredere toepassingen hebben, maar ieder mogelijk gebruik moet afzonderlijk klinisch worden onderzocht.

Retatrutide vertegenwoordigt een belangrijke ontwikkeling binnen het metabole onderzoek omdat het probeert meerdere biologische systemen tegelijkertijd te beïnvloeden.

Eerdere generaties metabole geneesmiddelen richtten zich vaak op één enkele signaalroute.

Daarna verschoof het onderzoeksgebied richting dubbele agonisten.

Retatrutide vormt een volgende stap in die ontwikkeling door de drievoudige activering van GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoren.

De resultaten tot nu toe suggereren dat deze strategie aanzienlijke gewichtsreducties kan veroorzaken en tegelijkertijd verschillende metabole waarden kan verbeteren.

Indrukwekkende cijfers mogen echter niet leiden tot overdreven conclusies.

Onderzoek dat een lager lichaamsgewicht laat zien, bewijst niet automatisch een langere levensduur.

Onderzoek dat minder levervet laat zien, bewijst niet automatisch dat gevorderde leverziekte wordt teruggedraaid.

Onderzoek dat betere cardiovasculaire biomarkers laat zien, bewijst niet automatisch dat er minder hartaanvallen optreden.

Verbetering van kniepijn bewijst niet dat beschadigd kraakbeen is hersteld.

Het begrijpen van deze verschillen is essentieel bij het interpreteren van wetenschappelijk onderzoek.

Retatrutide behoort tot de meest vergevorderde experimentele drievoudige hormoonreceptoragonisten die momenteel worden onderzocht.

Het sterkste beschikbare bewijs heeft betrekking op een aanzienlijke afname van het lichaamsgewicht en verbeteringen in de metabole controle bij mensen met obesitas en diabetes type 2.

Onderzoekers hebben daarnaast bemoedigende resultaten gemeld met betrekking tot:

• Levervet.
• Visceraal vet.
• Bloedsuiker.
• Eetlust.
• Bloedlipiden.
• Ontstekingsmarkers.
• Nierparameters.
• Obstructieve slaapapneu.
• Knieartrose gerelateerd aan obesitas.

Sommige van deze resultaten worden al ondersteund door gevorderde klinische studies, terwijl andere nog voorlopig of verkennend zijn.

Retatrutide lijkt daarom mogelijke toepassingen te hebben die verder gaan dan alleen gewichtsverlies, maar de sterkte van het bewijs verschilt aanzienlijk per onderzoeksgebied.

De meest passende conclusie op dit moment is niet dat retatrutide een oplossing is voor elke metabole aandoening.

Het huidige bewijs suggereert eerder dat drievoudige activering van de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoren is uitgegroeid tot een belangrijke nieuwe onderzoeksstrategie voor obesitas en metabole aandoeningen, waarbij retatrutide momenteel een van de meest onderzochte voorbeelden is.

Naarmate langetermijnstudies doorgaan, zullen onderzoekers waarschijnlijk een duidelijker beeld krijgen van de voordelen, beperkingen, veiligheid en mogelijke rol van retatrutide in de toekomstige geneeskunde.

1. Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023.
2. Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism. 2022.
3. Urva S, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes. The Lancet. 2022.
4. Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. 2024.
5. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled phase 2 trial. The Lancet. 2023.
6. Kanu C, et al. Appetite, eating attitudes, and eating behaviours during treatment with retatrutide in adults with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2025.
7. Retatrutide-associated improvements in cardiovascular risk biomarkers in adults with obesity with or without type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2026.
8. The Effect of Retatrutide on Kidney Parameters in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus and/or Obesity. Kidney International Reports. 2025.
9. Efficacy and safety of retatrutide for the treatment of obesity: a systematic review of clinical trials. 2025.
10. Triple Agonism Based Therapies for Obesity. 2025.