Investigação do composto
Retatrutide: panorama de investigação
A retatrutida (LY3437943) é um péptido único concebido para atuar como agonista de três recetores hormonais: o recetor do GIP, o recetor do GLP-1 e o recetor do glucagon. Tem sido estudada em ensaios celulares, em modelos de ratinho obeso e em ensaios clínicos que avaliaram o peso corporal, parâmetros glicémicos e a gordura hepática.1–6
Mecanismo em resumo
- Recetor do GIPRecetor de incretinas. In vitro, foi descrito que a atividade da retatrutida é mais elevada neste recetor.1
- Recetor do GLP-1Recetor de incretinas. A atividade in vitro foi globalmente semelhante à atividade no recetor do glucagon. Em ratinhos, foi associada a uma redução da ingestão alimentar.1
- Recetor do glucagonEm estudos em ratinhos, esta componente do perfil foi associada a um aumento do gasto energético.1
Em estudos em ratinhos, a componente do recetor do glucagon foi associada ao gasto energético e as componentes incretínicas à redução da ingestão alimentar. O contributo de cada recetor no ser humano ainda está a ser estudado.1
O que é
A retatrutida, com o código de desenvolvimento LY3437943, é um péptido único concebido para ativar três recetores hormonais: o recetor do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP), o recetor do péptido semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) e o recetor do glucagon. A sua descoberta e caracterização inicial foram publicadas em 2022. O seu desenvolvimento clínico é patrocinado pela Eli Lilly and Company. Uma publicação de 2026 descreve-a como estando em desenvolvimento clínico para a diabetes tipo 2, a obesidade e complicações associadas.1–3, 6
Como atua
A retatrutida combina, numa só molécula, a atividade nos dois recetores de incretinas, GIP e GLP-1, com a atividade no recetor do glucagon. A maior parte do que se sabe sobre o contributo de cada recetor provém de trabalhos in vitro e em roedores.1
Perfil de recetores in vitro
Em ensaios celulares, o LY3437943 ativou os recetores do glucagon e do GLP-1 num grau globalmente semelhante. A sua atividade no recetor do GIP foi descrita como superior à observada em qualquer um dos outros dois recetores.1
Resultados em modelos animais
Em ratinhos obesos, foram descritas reduções do peso corporal e alterações do controlo glicémico. Os autores associaram a componente do recetor do glucagon a um aumento do gasto energético, para além da redução da ingestão alimentar associada à atividade nos recetores do GIP e do GLP-1. O contributo relativo de cada recetor ainda está a ser investigado.1
Estado da investigação
A retatrutida foi avaliada em ensaios clínicos de fase 1, fase 2 e fase 3 patrocinados pela Eli Lilly and Company. Trata-se de um composto em investigação.1–3, 5, 6
Estudos clínicos iniciais
Um estudo de fase 1, descrito no artigo de descoberta de 2022, avaliou a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética. Um ensaio de fase 1b em pessoas com diabetes tipo 2 teve como parâmetros de avaliação primários a segurança e a tolerabilidade, e como parâmetros de avaliação secundários medidas farmacocinéticas e farmacodinâmicas.1, 2
Ensaios de fase 2
Um ensaio de fase 2 aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, em adultos com obesidade, ou com excesso de peso e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso, teve como parâmetro de avaliação primário a variação do peso corporal. Um subestudo de fase 2a deste ensaio, em participantes com doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (MASLD), teve como parâmetro de avaliação primário a variação da gordura hepática. Avaliou também a relação entre as alterações da gordura hepática e o peso corporal, a gordura abdominal e marcadores de sensibilidade à insulina e do metabolismo lipídico.3, 4
Programa de fase 3
Os resultados do ensaio de fase 3 TRIUMPH-1, em adultos com obesidade sem diabetes, foram publicados em 2026. Este ensaio avaliou a variação do peso corporal e, em subgrupos, a dor no joelho na osteoartrose do joelho e o índice de apneia-hipopneia na apneia obstrutiva do sono. O ensaio de fase 3 TRANSCEND-T2D-1, em adultos com diabetes tipo 2, teve como parâmetro de avaliação primário a variação da HbA1c.5, 6
Investigação publicada em resumo
- In vitro
Atividade nos recetores do GIP, do GLP-1 e do glucagon em ensaios celulares
- Modelo animal
Peso corporal, ingestão alimentar, gasto energético e controlo glicémico em ratinhos obesos
- Ensaio clínico
Fase 1b: segurança, tolerabilidade e farmacocinética em pessoas com diabetes tipo 2
- Ensaio clínico
Fase 2: variação do peso corporal em adultos com obesidade ou excesso de peso
- Ensaio clínico
Subestudo de fase 2a: gordura hepática na doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica
- Ensaio clínico
Fase 3 TRIUMPH-1: peso corporal, com subgrupos de osteoartrose do joelho e de apneia do sono
Estado da investigação: A retatrutida (LY3437943) é um composto em investigação que uma publicação de fase 3 de 2026 descreve como estando em desenvolvimento clínico, em ensaios patrocinados pela Eli Lilly and Company.5, 6
Especificações técnicas
- Massa molecular
- 4731 Da
- Número CAS
- 2381089-83-2
Referências
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism (2022). doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013
- Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet (2022). doi:10.1016/S0140-6736(22)02033-5
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine (2023). doi:10.1056/NEJMoa2301972
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine (2024). doi:10.1038/s41591-024-03018-2
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al.; TRIUMPH-1 Investigators. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine (2026). doi:10.1056/NEJMoa2604169
- Bajaj HS, Welch M, Shah P, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet (2026). doi:10.1016/S0140-6736(26)00967-0
Resumo da literatura elaborado em 15 de outubro de 2026.