Retatrutida: O que É, Como Funciona e Quais São os Seus Potenciais Benefícios?

A retatrutida tornou-se um dos medicamentos experimentais mais acompanhados na investigação metabólica. Os cientistas estão a estudá-la principalmente para a obesidade e a diabetes tipo 2, mas a investigação está cada vez mais a analisar se os seus efeitos poderão estender-se à doença do fígado gordo, aos fatores de risco cardiovascular, à saúde renal, à apneia obstrutiva do sono, à osteoartrite e a outras complicações associadas à obesidade.

O que torna a retatrutida particularmente interessante é o facto de funcionar de forma diferente de muitos medicamentos metabólicos existentes. Em vez de atuar sobre um ou dois recetores hormonais, a retatrutida ativa três:

• Recetores GLP-1
• Recetores GIP
• Recetores de glucagon

Por este motivo, os investigadores descrevem frequentemente a retatrutida como um agonista triplo de recetores hormonais.

Os ensaios em humanos produziram reduções substanciais do peso corporal e melhorias em várias medidas metabólicas. No entanto, a retatrutida continua a ser um medicamento experimental, e a investigação sobre muitos dos seus possíveis efeitos a longo prazo ainda está em curso.

Este artigo analisa o que os cientistas sabem atualmente e, igualmente importante, o que ainda não sabem.

A retatrutida, anteriormente conhecida pelo código de desenvolvimento LY3437943, é um péptido experimental desenvolvido pela Eli Lilly.

Foi concebida para ativar três recetores hormonais envolvidos no metabolismo:

• GLP-1 — péptido semelhante ao glucagon tipo 1
• GIP — polipéptido insulinotrópico dependente da glucose
• Glucagon

Os medicamentos metabólicos anteriores geralmente concentravam-se em menos vias.

Os agonistas tradicionais do recetor GLP-1 ativam principalmente o recetor GLP-1, enquanto a tirzepatida ativa tanto os recetores GLP-1 como GIP.

A retatrutida acrescenta um terceiro componente: a ativação do recetor de glucagon.

A investigação sobre a molécula sugere que a combinação destas três vias pode influenciar simultaneamente vários processos, incluindo o apetite, o controlo da glucose, a função da insulina, o metabolismo das gorduras e o gasto energético.

Uma forma útil de compreender a retatrutida é analisar individualmente as três vias.

O GLP-1 é uma hormona produzida naturalmente e libertada após a ingestão de alimentos.

Entre os seus efeitos, a sinalização do GLP-1 pode:

Ajudar a estimular a secreção de insulina quando os níveis de glucose estão elevados.

Reduzir a secreção de glucagon em determinadas condições.

Abrandar o esvaziamento gástrico.

Aumentar a sensação de saciedade.

Reduzir o apetite e a ingestão de alimentos.

Estes efeitos ajudam a explicar por que motivo os medicamentos baseados em GLP-1 se tornaram importantes na investigação sobre obesidade e diabetes.

O GIP é outra hormona libertada em resposta à alimentação.

Desempenha um papel em:

• Secreção de insulina.
• Processamento de nutrientes.
• Metabolismo da glucose.

Interações com o tecido adiposo.

Já foi demonstrado que a combinação da ativação dos recetores GLP-1 e GIP pode produzir efeitos metabólicos significativos.

O glucagon está normalmente associado ao aumento da glucose no sangue quando os níveis ficam demasiado baixos.

À primeira vista, ativar deliberadamente o recetor de glucagon pode parecer pouco habitual num medicamento que está a ser estudado para a diabetes.

No entanto, a sinalização do glucagon também pode influenciar:

• Gasto energético.
• Metabolismo das gorduras.
• Metabolismo hepático.
• Oxidação de nutrientes.

Os investigadores acreditam que equilibrar cuidadosamente a atividade do glucagon com a sinalização de GLP-1 e GIP poderá potencialmente aumentar o gasto energético, enquanto as outras vias ajudam a controlar o apetite e a glucose.

Esta abordagem de múltiplas vias é uma das principais razões científicas pelas quais a retatrutida tem atraído tanta atenção.

A redução do peso é atualmente uma das áreas com evidência mais sólida.

Um importante ensaio clínico de Fase 2 publicado no New England Journal of Medicine em 2023 estudou adultos com obesidade ou excesso de peso que não tinham diabetes.

Após 48 semanas, as alterações médias de peso incluíram:

Na dose mais elevada estudada, a redução média foi de aproximadamente 24% do peso corporal inicial após 48 semanas.

Estes resultados foram marcantes, mas vieram de investigação de Fase 2.

Desde então, estudos de Fase 3 de maior dimensão reforçaram a evidência.

Em 2026, a investigação de Fase 3 do programa TRIUMPH forneceu evidência adicional sobre a retatrutida em adultos com obesidade.

Os estudos avaliaram retatrutida administrada uma vez por semana durante um período consideravelmente mais longo do que o estudo anterior de Fase 2.

Nas doses mais elevadas estudadas, as reduções médias de peso atingiram níveis substancialmente superiores aos observados com placebo.

Os resultados de Fase 3 reforçaram a evidência de que a obesidade poderá vir a ser uma das principais áreas em que a retatrutida poderá ser utilizada no futuro, caso receba aprovação regulamentar.

No entanto, os resultados dos ensaios clínicos devem continuar a ser interpretados no contexto das populações estudadas, do aumento gradual da dose, da duração do tratamento e da supervisão médica.

A regulação do peso é complexa e envolve o cérebro, o sistema digestivo, o pâncreas, o fígado, o tecido adiposo e muitas hormonas diferentes.

A retatrutida pode influenciar vários destes componentes em simultâneo.

Os investigadores estão especialmente interessados em três possíveis mecanismos.

Doses mais elevadas de retatrutida têm sido associadas a reduções da fome e do apetite.

A investigação clínica relatou alterações como:

Menor sensação de fome.

Porções de comida mais pequenas.

Menor frequência de ingestão.

Sensação de saciedade mais precoce.

Menor tendência para comer em excesso.

Alterações nas preferências alimentares.

Estes resultados sugerem que a redução da ingestão de alimentos pode ser uma parte importante da perda de peso associada à retatrutida.

No entanto, nem todos os participantes terão necessariamente os mesmos efeitos.

A sinalização de GLP-1 e GIP pode influenciar vias cerebrais envolvidas no apetite e no término das refeições.

Se uma pessoa se sentir satisfeita com menos comida, a ingestão total de calorias pode diminuir naturalmente.

Este é um dos mecanismos estabelecidos por detrás das terapias metabólicas baseadas em incretinas.

O componente do glucagon pode distinguir a retatrutida dos medicamentos que atuam apenas sobre os recetores GLP-1 ou GLP-1 e GIP.

A investigação pré-clínica sugere que a ativação do recetor de glucagon pode aumentar o gasto energético e promover a utilização de energia armazenada.

A contribuição exata deste mecanismo para a redução de peso em humanos continua a ser investigada.

Outra área importante de investigação é a diabetes tipo 2.

As pessoas com diabetes tipo 2 apresentam frequentemente:

• Resistência à insulina.
• Glucose elevada no sangue.
• Respostas de insulina alteradas.
• Excesso de peso corporal.

Como o GLP-1 e o GIP podem afetar a secreção de insulina dependente da glucose, os investigadores começaram cedo a estudar a retatrutida em pessoas com diabetes.

Estudos de Fase 1, Fase 2 e Fase 3 relataram melhorias no controlo da glucose no sangue juntamente com uma redução substancial do peso corporal.

As alterações na HbA1c têm sido particularmente importantes, uma vez que a HbA1c fornece uma indicação dos níveis médios de glucose no sangue ao longo de vários meses.

Estes resultados sugerem que a diabetes tipo 2 poderá tornar-se outra aplicação terapêutica importante caso a retatrutida receba aprovação regulamentar.

Os estudos comparativos a longo prazo continuarão a ser importantes para determinar como se compara com os medicamentos existentes para a diabetes.

Uma das áreas secundárias de investigação mais interessantes envolve a doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica, ou MASLD.

A MASLD envolve uma acumulação excessiva de gordura no fígado e está fortemente associada a:

• Obesidade.
• Resistência à insulina.
• Diabetes tipo 2.

Alterações dos lípidos no sangue.

Os investigadores realizaram um subestudo de Fase 2 em participantes com obesidade e níveis elevados de gordura hepática.

Após 24 semanas, as reduções relativas médias da gordura hepática foram aproximadamente:

Nas duas doses mais elevadas, uma grande maioria dos participantes atingiu níveis de gordura hepática inferiores a 5% durante o estudo.

Estes resultados são cientificamente interessantes e sugerem que a retatrutida pode ter efeitos significativos sobre a acumulação de gordura no fígado.

No entanto, é necessário fazer uma distinção importante.

Reduzir a gordura hepática não é o mesmo que provar que uma doença hepática avançada foi curada.

Os investigadores ainda precisam de determinar se a retatrutida pode melhorar ou prevenir resultados como fibrose hepática, cirrose e outras complicações graves.

Os investigadores também estudaram alterações na gordura visceral.

A gordura visceral é armazenada em redor dos órgãos internos e está associada a um maior risco metabólico e cardiovascular.

A investigação clínica demonstrou reduções substanciais do tecido adiposo visceral durante o tratamento com retatrutida.

A gordura abdominal subcutânea também diminuiu.

Isto sugere que os efeitos da retatrutida podem envolver mais do que simplesmente um valor mais baixo na balança.

Os investigadores estão interessados em determinar se as reduções dos depósitos de gordura metabolicamente prejudiciais poderão contribuir para melhorias na sensibilidade à insulina, na saúde hepática e nos fatores de risco cardiovascular.

Os investigadores também estão a estudar se a retatrutida influencia marcadores associados à doença cardiovascular.

As análises clínicas relataram melhorias em vários marcadores potencialmente importantes, incluindo:

• Colesterol não-HDL.
• Apolipoproteína B.
• Concentrações de partículas LDL.
• Lipoproteínas ricas em triglicéridos.
• Partículas LDL pequenas.

Alguns biomarcadores inflamatórios também diminuíram.

A proteína C reativa de alta sensibilidade, por exemplo, diminuiu substancialmente em alguns grupos de investigação clínica.

Estes resultados são encorajadores.

No entanto, melhorias nos marcadores de risco cardiovascular não provam automaticamente que um medicamento previna ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais ou morte cardiovascular.

São necessários ensaios específicos de resultados cardiovasculares para responder a essas questões.

A saúde renal é outra área em investigação.

A obesidade e a diabetes tipo 2 são fatores de risco importantes para a doença renal crónica.

Os investigadores estudaram medidas como:

Taxa de filtração glomerular estimada, ou eGFR.

Rácio albumina-creatinina urinário, ou UACR.

Alguns estudos relataram alterações potencialmente favoráveis em marcadores relacionados com a função renal, incluindo reduções da albuminúria em determinados participantes.

No entanto, grande parte desta evidência vem atualmente de análises exploratórias ou post hoc, e não de ensaios dedicados a resultados renais.

Por isso, os investigadores ainda não podem concluir que a retatrutida previna a doença renal crónica ou a insuficiência renal.

Estes resultados são melhor descritos como sinais de investigação promissores.

A apneia obstrutiva do sono, ou AOS, está fortemente associada à obesidade.

A acumulação de gordura em redor do pescoço e das vias respiratórias, juntamente com outras alterações metabólicas, pode aumentar a obstrução das vias respiratórias durante o sono.

Como a retatrutida pode produzir uma redução substancial do peso corporal, os investigadores estudaram se também poderia reduzir a gravidade da apneia do sono associada à obesidade.

A investigação de Fase 3 relatou reduções significativas dos episódios de apneia e hipopneia em pessoas com obesidade e apneia do sono moderada a grave.

Estes resultados sugerem que a apneia do sono associada à obesidade poderá tornar-se outra área clinicamente relevante de investigação.

Investigação adicional revista por pares ajudará a determinar quais os doentes que mais beneficiam e que proporção do efeito está diretamente relacionada com a redução do peso.

Os investigadores também estudaram a retatrutida em pessoas com obesidade e osteoartrite do joelho.

O excesso de peso corporal aumenta a carga mecânica sobre a articulação do joelho e pode contribuir para dor, inflamação e redução da mobilidade.

Por isso, a redução do peso pode melhorar os sintomas mesmo sem reparar diretamente a cartilagem danificada.

A investigação de Fase 3 relatou melhorias na dor associada à osteoartrite do joelho juntamente com uma redução substancial do peso corporal.

As possíveis razões incluem:

Menor stress mecânico sobre as articulações.

Melhoria da mobilidade.

Redução da inflamação sistémica.

Alterações na saúde metabólica.

No entanto, isto não significa que a retatrutida regenere a cartilagem ou reverta diretamente a osteoartrite.

É importante distinguir entre melhorar os sintomas e reparar danos estruturais na articulação.

A obesidade está associada a inflamação crónica de baixo grau.

Por este motivo, os investigadores medem biomarcadores inflamatórios ao estudar terapias metabólicas.

A investigação sobre retatrutida relatou reduções em marcadores como:

Proteína C reativa de alta sensibilidade.

Interleucina-6.

Estas alterações podem estar parcialmente relacionadas com a redução da gordura corporal e com melhorias na saúde metabólica.

É necessária mais investigação antes de a retatrutida poder ser descrita como um tratamento com efeito anti-inflamatório direto.

Tal como acontece com outros medicamentos que afetam as vias das incretinas, os efeitos secundários gastrointestinais estiveram entre os acontecimentos adversos mais frequentemente relatados.

Estes incluíram:

• Náuseas.
• Diarreia.
• Vómitos.
• Obstipação.

Nos ensaios clínicos, os efeitos adversos gastrointestinais foram geralmente ligeiros a moderados e tenderam a ser mais frequentes em doses mais elevadas.

O aumento gradual da dose durante os ensaios clínicos pareceu melhorar a tolerabilidade.

Os investigadores também observaram aumentos temporários e dependentes da dose na frequência cardíaca.

Em alguns ensaios, os aumentos da frequência cardíaca tenderam a atingir um pico durante o tratamento antes de diminuírem posteriormente.

O perfil completo de segurança a longo prazo tornar-se-á mais claro à medida que continuem estudos de maior dimensão e estejam disponíveis mais dados de longo prazo.

Apesar dos resultados encorajadores dos ensaios, continuam por responder várias questões importantes.

Os ensaios clínicos fornecem informações importantes sobre segurança, mas a utilização generalizada ao longo de muitos anos pode revelar efeitos adversos pouco frequentes que estudos mais curtos podem não detetar.

A monitorização de segurança a longo prazo continuará, por isso, a ser essencial.

Os investigadores precisam de compreender o que acontece após a interrupção do tratamento com retatrutida.

A experiência com outros medicamentos para a obesidade sugere que pode ocorrer uma recuperação significativa do peso após a interrupção do tratamento.

São necessários estudos de acompanhamento mais prolongados.

As melhorias no colesterol, na inflamação e no peso corporal são resultados encorajadores.

No entanto, os cientistas ainda precisam de estudos específicos de resultados que analisem:

• Ataques cardíacos.
• Acidentes vasculares cerebrais.
• Morte cardiovascular.

Melhorar um marcador de risco não significa automaticamente melhorar os resultados cardiovasculares a longo prazo.

Os biomarcadores renais mostraram alterações promissoras, mas são necessários ensaios específicos para determinar se a retatrutida pode abrandar a progressão da doença renal crónica.

Foram observadas grandes reduções da gordura hepática.

Os investigadores ainda precisam de determinar se a retatrutida pode prevenir ou melhorar:

• MASH.
• Fibrose hepática significativa.
• Cirrose.
• Complicações hepáticas graves.

Grandes reduções de peso levantam naturalmente questões sobre a quantidade de peso perdido proveniente de diferentes tecidos.

Os investigadores estão interessados nas alterações relacionadas com:

• Gordura corporal.
• Gordura visceral.
• Massa magra.
• Músculo esquelético.

Preservar a massa muscular durante uma perda de peso significativa é uma área relevante para investigação futura.

Os cientistas ainda não compreendem completamente que proporção dos efeitos da retatrutida resulta de:

• Ativação do recetor GLP-1.
• Ativação do recetor GIP.

Ativação do recetor de glucagon.

Interações entre os três recetores.

Compreender estas interações poderá influenciar o desenvolvimento de futuras terapias metabólicas.

Com base na evidência atualmente disponível em humanos, o panorama de investigação pode ser dividido aproximadamente em vários níveis de evidência.

Obesidade e redução de peso.

Esta é atualmente uma das áreas de investigação mais desenvolvidas para a retatrutida, apoiada por grandes ensaios clínicos aleatorizados.

Diabetes tipo 2.

Os ensaios clínicos mostram melhorias significativas na HbA1c, no peso corporal e noutras medidas metabólicas.

MASLD e doença do fígado gordo.

Foram observadas grandes reduções da gordura hepática, mas os resultados hepáticos a longo prazo continuam incertos.

Apneia obstrutiva do sono.

A investigação de Fase 3 indica melhorias na gravidade da apneia do sono em pessoas com obesidade.

Osteoartrite do joelho associada à obesidade.

Foram observadas melhorias na dor juntamente com uma redução significativa do peso corporal.

Fatores de risco cardiovascular.

Os lípidos, a ApoB e os biomarcadores inflamatórios melhoraram, mas ainda são necessários dados de resultados cardiovasculares.

Proteção renal.

Existem resultados interessantes em biomarcadores, mas são necessários ensaios específicos de resultados renais.

Efeitos anti-inflamatórios diretos.

Os marcadores inflamatórios diminuem, mas não está claro quanto deste efeito é causado diretamente pela retatrutida e quanto resulta da perda de peso.

Outras doenças metabólicas.

A combinação da sinalização de GLP-1, GIP e glucagon poderá ter aplicações mais amplas, mas cada possível utilização requer investigação clínica separada.

A retatrutida representa um desenvolvimento importante na investigação metabólica porque procura influenciar vários sistemas biológicos ao mesmo tempo.

As gerações anteriores de medicamentos metabólicos frequentemente atuavam sobre uma única via.

Posteriormente, a área evoluiu para agonistas duplos.

A retatrutida representa outro passo nesta evolução através do agonismo triplo dos recetores GLP-1, GIP e glucagon.

Os resultados obtidos até agora sugerem que esta estratégia pode produzir reduções substanciais do peso corporal enquanto melhora simultaneamente várias medidas metabólicas.

No entanto, números impressionantes não devem levar a conclusões exageradas.

Investigação que demonstra menor peso corporal não prova automaticamente uma vida mais longa.

Investigação que mostra menor gordura hepática não prova automaticamente a reversão de doença hepática avançada.

Investigação que mostra melhores biomarcadores cardiovasculares não prova automaticamente menos ataques cardíacos.

Melhorias na dor do joelho não provam que a cartilagem danificada tenha regenerado.

Compreender estas diferenças é essencial ao interpretar investigação científica.

A retatrutida é um dos agonistas triplos experimentais de recetores hormonais mais avançados atualmente em investigação.

A evidência mais sólida disponível está relacionada com uma redução substancial do peso corporal e melhorias no controlo metabólico em pessoas com obesidade e diabetes tipo 2.

Os investigadores também relataram resultados encorajadores relacionados com:

• Gordura hepática.
• Gordura visceral.
• Glucose no sangue.
• Apetite.
• Lípidos sanguíneos.
• Biomarcadores inflamatórios.
• Parâmetros renais.
• Apneia obstrutiva do sono.

Osteoartrite do joelho associada à obesidade.

Alguns destes resultados são apoiados por ensaios clínicos avançados, enquanto outros continuam a ser preliminares ou exploratórios.

A retatrutida parece, portanto, ter possíveis aplicações para além da redução do peso corporal, mas a força da evidência varia consideravelmente entre as diferentes áreas de investigação.

A conclusão mais adequada atualmente não é que a retatrutida seja uma solução para todas as doenças metabólicas.

Em vez disso, a evidência atual sugere que a ativação tripla dos recetores GLP-1, GIP e glucagon surgiu como uma nova estratégia importante de investigação para a obesidade e as doenças metabólicas, sendo a retatrutida um dos exemplos mais estudados atualmente.

À medida que os estudos de longo prazo continuarem, os investigadores deverão obter uma compreensão mais clara dos seus benefícios, limitações, segurança e possível papel na medicina futura.

1. Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023.
2. Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism. 2022.
3. Urva S, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes. The Lancet. 2022.
4. Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. 2024.
5. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled phase 2 trial. The Lancet. 2023.
6. Kanu C, et al. Appetite, eating attitudes, and eating behaviours during treatment with retatrutide in adults with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2025.
7. Retatrutide-associated improvements in cardiovascular risk biomarkers in adults with obesity with or without type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2026.
8. The Effect of Retatrutide on Kidney Parameters in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus and/or Obesity. Kidney International Reports. 2025.
9. Efficacy and safety of retatrutide for the treatment of obesity: a systematic review of clinical trials. 2025.
10. Triple Agonism Based Therapies for Obesity. 2025.