Investigação sobre a Mazdutida: Agonismo Duplo dos Recetores GLP-1 e Glucagon — Potenciais Benefícios

A mazdutida, também conhecida como IBI362 ou LY3305677, é um medicamento peptídico desenvolvido para atuar sobre dois recetores hormonais importantes para o metabolismo.

Pertence à classe dos agonistas duplos de recetores, ou seja, ativa simultaneamente duas vias biológicas diferentes.

A mazdutida atua sobre:

• Recetores GLP-1: envolvidos no apetite, na secreção de insulina e na regulação da glicemia.
• Recetores do glucagon: envolvidos no metabolismo energético, na produção de glicose e na utilização de nutrientes armazenados.

Esta combinação interessa aos investigadores porque poderá oferecer efeitos metabólicos para além dos obtidos apenas com a ativação do GLP-1.

Os ensaios clínicos já demonstraram efeitos relevantes no peso corporal e na glicemia. Continuam, contudo, os estudos sobre o fígado, o metabolismo das gorduras e os fatores de risco cardiovascular.

Para compreender a mazdutida, importa conhecer as duas hormonas cujas ações procura reproduzir.

1. GLP-1: apetite e regulação da glicemia

GLP-1 significa péptido semelhante ao glucagon tipo 1. É uma hormona natural libertada pelo intestino depois das refeições.

O GLP-1 ajuda a regular a ingestão de alimentos e a glicemia através de vários mecanismos:

• Reduz o apetite: atua nas vias responsáveis pela fome e pela saciedade.
• Favorece a libertação de insulina: estimula a secreção de insulina quando a glicemia está elevada.
• Atrasa o esvaziamento gástrico: abranda a passagem dos alimentos do estômago para o intestino.
• Reduz a secreção de glucagon: ajuda a limitar a produção desnecessária de glicose quando os níveis sanguíneos estão elevados.

Estes efeitos explicam a importância dos medicamentos baseados no GLP-1 no tratamento da diabetes e da obesidade.

2. Glucagon: energia e regulação metabólica

O glucagon é outra hormona natural, produzida sobretudo pelas células alfa do pâncreas.

A sua função mais conhecida consiste em ajudar a manter a glicemia, particularmente durante o jejum.

Também influencia outros processos metabólicos:

• Produção hepática de glicose.
• Metabolismo das gorduras.
• Metabolismo dos aminoácidos.
• Equilíbrio energético.

Dados experimentais sugerem que, em determinadas circunstâncias, a ativação do recetor do glucagon pode aumentar o gasto energético.

É uma das razões pelas quais se investigam fármacos que combinam a atividade GLP-1 com a do glucagon.

No entanto, o glucagon também pode aumentar a produção de glicose. A combinação com GLP-1 procura equilibrar estes efeitos potencialmente opostos.

3. Porquê combinar os dois recetores?

O conceito subjacente à mazdutida é relativamente simples.

A sinalização GLP-1 pode diminuir a ingestão alimentar e melhorar o controlo glicémico, enquanto o glucagon pode acrescentar efeitos sobre a atividade metabólica.

Resposta metabólica combinada: investigada pela capacidade de reduzir o peso, controlar a glicemia e influenciar indicadores cardiometabólicos.

Esta comparação conceptual não prova a contribuição independente de cada recetor para os resultados clínicos.

Vários ensaios clínicos avaliaram a mazdutida em pessoas com obesidade, excesso de peso e diabetes tipo 2.

Alguns resultados têm o apoio de grandes ensaios aleatorizados; outros permanecem preliminares.

A redução do peso é um dos efeitos mais estudados da mazdutida.

Ao ativar os recetores GLP-1, pode influenciar os sinais relacionados com o apetite e ajudar a diminuir a ingestão de alimentos.

Os investigadores procuram saber se a ativação adicional do recetor do glucagon produz efeitos metabólicos complementares.

O que mostram os ensaios clínicos?

O estudo GLORY-1, um ensaio de fase 3 publicado em 2025 no New England Journal of Medicine, avaliou 610 adultos chineses com excesso de peso ou obesidade.

Após 48 semanas, as alterações médias do peso foram:

O GLORY-2, outro ensaio de fase 3 publicado na JAMA em 2026, analisou uma dose superior em adultos com obesidade.

Após 60 semanas, a perda de peso média foi de 16,65% com mazdutida, face a 1,50% com placebo.

Estes resultados demonstram uma redução substancial do peso em condições clínicas controladas. Consulte GLORY-1 e GLORY-2.

Importa recordar que se tratou de estudos médicos supervisionados, com protocolos definidos, e não de estudos sobre produtos de investigação obtidos de fornecedores independentes.

A mazdutida também foi estudada quanto aos seus efeitos na glicose sanguínea, sobretudo em pessoas com diabetes tipo 2.

A ativação do GLP-1 ajuda o pâncreas a libertar insulina quando a glicemia aumenta.

Pode assim melhorar o controlo glicémico, limitando a libertação excessiva de insulina quando os valores são normais.

O que revela a investigação?

O ensaio de fase 3 DREAMS-1, publicado na Nature, incluiu 320 adultos com diabetes tipo 2.

Após 24 semanas, registaram-se as seguintes alterações da HbA1c, um indicador da glicemia média ao longo de aproximadamente três meses:

Os participantes que receberam mazdutida também perderam, em média, mais peso do que os do grupo placebo.

Os resultados sugerem uma melhoria simultânea do controlo da glicemia e do peso corporal.

Esta combinação é relevante porque a obesidade e a diabetes tipo 2 coexistem frequentemente. Consulte DREAMS-1.

Outra área de estudo é o efeito da mazdutida na acumulação de gordura no fígado.

A gordura hepática excessiva associa-se à disfunção metabólica e pode contribuir para a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD).

Os recetores do glucagon encontram-se abundantemente expressos no fígado, tornando este órgão especialmente relevante para o estudo dos agonistas duplos.

O que descobriram os investigadores?

Uma análise exploratória do GLORY-1 mediu a gordura hepática através de ressonância magnética.

Entre os participantes com pelo menos 10% de gordura hepática inicial, o grupo de mazdutida 6 mg apresentou uma redução relativa de aproximadamente 80,2% da gordura hepática após 48 semanas.

Trata-se de uma redução percentual relativa, não de uma diminuição de 80 pontos percentuais.

Os resultados sugerem efeitos potencialmente importantes sobre a acumulação de gordura no fígado. Consulte a análise exploratória GLORY-1.

Ainda assim, a análise foi exploratória. São necessários mais estudos para determinar se a mazdutida melhora diretamente a inflamação, a fibrose ou os resultados hepáticos a longo prazo.

A atividade adicional nos recetores do glucagon distingue a mazdutida dos medicamentos que atuam apenas no GLP-1.

Os investigadores propõem que esta sinalização possa influenciar a utilização de energia e das reservas de nutrientes.

Os mecanismos possíveis incluem:

• Alterações no metabolismo hepático das gorduras.
• Maior mobilização de determinados substratos energéticos.
• Alterações no gasto energético.
• Modificações nas vias de sinalização metabólica.

Alguns estudos em animais e experiências com agonistas duplos relacionados apoiam estas hipóteses.

Contudo, não está demonstrado que a mazdutida aumente, por si só, o gasto energético em repouso nos seres humanos, nem que um metabolismo mais rápido explique a perda de peso observada.

A redução de peso demonstrada em ensaios clínicos não constitui prova de um efeito direto de «queima de gordura».

Os investigadores também avaliaram marcadores associados à saúde cardiovascular e metabólica:

• Perímetro da cintura.
• Pressão arterial.
• Triglicéridos.
• Colesterol.
• Regulação da glicemia.

No GLORY-2 observaram-se melhorias em vários destes parâmetros, acompanhadas de uma redução importante do peso.

Por exemplo, após 60 semanas, o perímetro da cintura diminuiu cerca de 12,82 cm no grupo mazdutida, contra 2,00 cm no grupo placebo. A pressão arterial sistólica também diminuiu mais com mazdutida. Consulte GLORY-2.

Estas alterações podem beneficiar a saúde metabólica geral.

Porém, melhorar marcadores de risco não prova automaticamente uma redução de enfartes, acidentes vasculares cerebrais ou mortalidade cardiovascular. São necessários estudos específicos de resultados a longo prazo.

A mazdutida integra a família das terapias peptídicas metabólicas, mas apresenta um perfil de recetores diferente.

A diferença essencial é combinar GLP-1 com glucagon, em vez de combinar GLP-1 com GIP.

Isto cria um perfil biológico próprio, que poderá oferecer efeitos metabólicos adicionais.

No entanto, o número de recetores ativados não determina necessariamente a eficácia clínica. Comparações fiáveis exigem ensaios diretos adequadamente desenhados.

Tal como outros medicamentos que ativam o GLP-1, a mazdutida pode causar efeitos adversos gastrointestinais.

Os mais frequentemente comunicados incluem:

• Náuseas.
• Vómitos.
• Diarreia.
• Diminuição do apetite.
• Desconforto abdominal.

No GLORY-2, os vómitos ocorreram em 53,1% dos participantes tratados com mazdutida e em 1,3% dos que receberam placebo. Náuseas e diarreia também foram mais frequentes no grupo tratado.

Embora a maioria dos acontecimentos adversos tenha sido ligeira ou moderada, podem ser relevantes e levar à interrupção do tratamento. Consulte GLORY-2.

Continua a investigação sobre tolerabilidade e segurança prolongadas, incluindo resultados cardiovasculares, saúde da vesícula biliar, complicações pancreáticas e alterações da composição corporal.

Apesar dos resultados promissores, permanecem questões científicas importantes.

Segurança a longo prazo

Os ensaios forneceram informação valiosa sobre segurança, mas os efeitos ao longo de muitos anos estão menos bem estabelecidos.

Efeitos na massa muscular

A redução do peso pode incluir perda de gordura e de tecido magro. São necessários mais dados sobre a preservação muscular e a composição corporal.

Benefícios cardiovasculares a longo prazo

As melhorias da pressão arterial, do colesterol e do peso são encorajadoras, mas é necessário confirmar se se traduzem em menos eventos cardiovasculares.

Benefícios adicionais da ativação do glucagon

O mecanismo duplo é interessante, mas ainda não está estabelecida a parte da perda de peso clínica que resulta especificamente da ativação dos recetores do glucagon.

O que acontece quando o tratamento termina?

É necessário compreender melhor a possível recuperação do peso após a interrupção e a duração dos benefícios metabólicos.

A mazdutida recebeu autorização regulamentar na China para indicações específicas relacionadas com o controlo do peso e a diabetes tipo 2.

No entanto, as autorizações diferem de país para país. A aprovação chinesa não significa aprovação para uso médico na União Europeia ou nos Estados Unidos.

Devem verificar-se sempre o estatuto regulamentar, as indicações aprovadas e as condições de prescrição junto da autoridade competente.

Nota de investigação: Os resultados de ensaios farmacêuticos regulamentados não comprovam a segurança, esterilidade, identidade ou eficácia de produtos vendidos separadamente como péptidos para investigação. Esta investigação não constitui instruções de autoadministração.

A mazdutida representa um avanço importante na investigação de terapias metabólicas baseadas em péptidos.

Ao combinar a ativação dos recetores GLP-1 e do glucagon, atua em vias ligadas ao apetite, à regulação da glicemia e ao metabolismo energético.

Os estudos clínicos em seres humanos demonstraram reduções substanciais do peso e melhorias do controlo glicémico, especialmente em pessoas com obesidade ou diabetes tipo 2.

Resultados adicionais sugerem possíveis benefícios na gordura hepática, na pressão arterial, no perímetro da cintura e noutros marcadores cardiometabólicos.

Algumas vantagens propostas, particularmente o aumento do gasto energético e os benefícios diretamente atribuíveis ao glucagon, ainda não são totalmente compreendidas.

Em suma, a mazdutida é um exemplo promissor de como as terapias peptídicas de ação dupla poderão alargar as opções para as doenças metabólicas. A investigação futura esclarecerá a sua eficácia e segurança a longo prazo e as possíveis vantagens face aos tratamentos existentes.

1. Ji L, et al. (2025). Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. New England Journal of Medicine.
2. Gao L, et al. (2026). Treatment With 9-mg Mazdutide for Weight Reduction in Chinese Adults With Obesity: The GLORY-2 Randomized Clinical Trial. JAMA.
3. (2023). A Phase 2 Randomised Controlled Trial of Mazdutide in Chinese Overweight Adults or Adults With Obesity. Nature Communications.
4. (2026). Efficacy and Safety of Mazdutide in Adults With Obesity or Overweight: A US-Based Phase 2 Trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology.
5. (2022). A Phase 1b Randomised Controlled Trial of IBI362 in Chinese Patients With Type 2 Diabetes. Nature Communications.
6. (2025). Mazdutide Versus Placebo in Chinese Adults With Type 2 Diabetes. Nature.
7. (2025). Mazdutide Versus Dulaglutide in Chinese Adults With Type 2 Diabetes. Nature.
8. (2024). Improvement of Liver Steatosis by Mazdutide in Chinese Participants With Overweight or Obesity: An Exploratory Analysis of GLORY-1. Diabetes.
9. (2024). Efficacy and Safety of Mazdutide on Weight Loss Among Diabetic and Non-Diabetic Patients. Frontiers in Endocrinology.
10. (2024). Glucagon Agonism in the Treatment of Metabolic Diseases Including Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity. Diabetes, Obesity and Metabolism.
11. (2015). Effect of Oxyntomodulin, Glucagon, GLP-1, and Combined Glucagon + GLP-1 Infusion on Food Intake, Appetite, and Resting Energy Expenditure. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
12. (2026). Efficacy and Safety of Mazdutide in Predominantly Chinese Adults With Obesity and/or Type 2 Diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism.